摘 要 报道1例MRI影像表现为典型薄胼胝体（thin corpus callosum，TCC）和“猞猁耳征（ears-of-the-lynx sign）”的遗传性痉挛性截瘫11型（spastic paraplegia 11，SPG11）病例。患者为13岁男孩，主要表现走路不稳容易跌倒，症状逐渐加重伴双手书写不灵、学习能力下降1年；父母无血缘关系。患儿头颅MRI表现为胼胝体变薄，双侧脑室前角旁白质T₂、Flair轴位对称性高信号，全外显子组测序检测到SPG11基因NM_025137：c.2073delT和c.257+5G>A两处杂合突变分别来自父母，先证者最终诊断为SPG11，并给予对症治疗。脑MRI影像表现TCC和“猞猁耳征”对诊断SPG11具有高度敏感性和特异性，对于有痉挛性截瘫表现的患者要考虑到SPG11的可能。

关键词 

遗传性痉挛性截瘫11型；薄胼胝体；猞猁耳征；SPG11基因；复合杂合突变

遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP或称SPG）是一组具有高度临床和遗传异质性的单基因遗传性神经退行性疾病，单纯型HSP多为常染色体显性遗传，主要表现进展性双下肢无力和痉挛性截瘫，而复杂常染色体隐性遗传HSP（AR-HSP）亚型通常还存在智力减退、癫痫和特征性MRI等表现。SPG11是AR-HSP最常见的类型，由SPG11基因突变所致，MRI可表现为薄胼胝体（thin corpuscallosum，TCC）、脑萎缩和脑白质病变，“猞猁耳征（ears of the lynx sign）”是SPG11脑白质病变的一种表现。本文就1例具有典型TCC和“猞猁耳征”影像表现的SPG11报道如下。

1 临床资料

先证者（Ⅱ-1）：男，13岁，2年前父母发现其走路不稳，跑步时易跌倒，症状逐渐明显，1年前发现右手书写不灵，学习能力下降，成绩较以前下降，注意力不集中，多动，无抽搐，无视觉、听觉和精神行为异常。发病以来患儿体质量无明显变化，饮食、睡眠及二便正常。患儿双眼近视，6岁时被牛顶伤右侧腹股沟部；其母孕期无特殊，生产时脐绕颈，无缺氧，正常喂养，否认家族史。

体格检查：体型偏胖，容貌正常，右侧颜面1处咖啡斑，右手示指、小指关节磨损样茧，双膝部新旧不同的伤疤，双踝关节轻度变形，双足内旋内翻。专科：神志清楚，精神正常，高级神经活动正常；脑神经检查正常；四肢肌容积、肌力和肌张力正常，双手轮替不协调，痉挛步态；深、浅感觉正常；双上肢腱反射正常，双侧膝腱反射亢进，双侧踝阵挛阳性，双侧病理征阳性；自主神经功能正常；眼科检查未见K-F环。

辅助检查：血浆氨、叶酸、Vit B12、铜蓝蛋白、血清铜、血乳酸、同型半胱氨酸正常；血清AQP-4、MOG、GFAP抗体阴性。超声检查提示右侧腹股沟局部皮下脂肪层回声增强（外伤有关）。脑电图、肌电图正常；双眼VEP：双眼P100潜伏期明显延长，波幅正常。小学文化程度，MMSE评分28（参考值30），MoCA评分28（参考值30）。颅脑MRI检查示胼胝体嘴、膝及前体部纤细，T₂、Flair显示双侧脑室前角邻近白质对称性高信号。胸椎MR平扫和增强显示胸段脊髓略变细，见图1。

图1   头颅MRI表现 　轴位（A），双侧脑室邻近前角白质T₂、Flair高信号，T₁低信号，呈“猞猁耳征”（黄箭头）；矢状位（B），薄胼胝体（棕箭头）；冠状位（C）：胸髓轻度萎缩（红箭头）。Fig.1   MRI performance

基因检测：征得患儿及家属同意，采集EDTA抗凝外周血进行了全外显子组测序（whole-exome sequencing，WES）检测，发现患儿SPG11基因NM_025137：c.2073delT和c.257+5G>A两个位点杂合变异。为进一步遗传学分析，对患儿父母也进行了SPG11基因Sanger测序验证，父亲存在c.2073delT杂合变异，母亲存在c.257+5G>A杂合变异，患儿两处变异来自父母，呈复合杂合突变，支持AR遗传模式，见图2。c.2073delT为移码变异，会使终止密码子提前出现，导致截短蛋白质或无义介导的mRNA降解，MAZZONI等^[1]认为提前终止编码的mRNA很不稳定，表达的蛋白也是异常的。该变异在正常人群数据库频率小于0.001（AR），根据ACMG《序列变异解读标准与指南》等相关证据，c.2073delT变异被判断为可能致病（LP）。另外一个c.257+5G>A变异位于经典剪接位点附近，通过MaxentScan、dbscSNV、splicePort软件预测，提示该位点可能影响剪接，对基因/基因产物有害或影响剪接的程度达到支持阈值水平，属于有害突变。根据ACMG《序列变异解读标准与指南》等相关证据，该变异被判断为意义不明（VUS）。

图2   家系图和基因突变分析 　先证者SPG11基因c.2073delT和c.257+5G>A两个位点的变异分别来自父母，为复合杂合突变。Fig.2   Genetic pedigree diagram and genetic test results

根据临床表现和基因检测结果，该患儿最后诊断为SPG11，给予巴氯芬、胞磷胆碱口服，同时进行物理康复、股四头肌电刺激治疗，症状略有缓解，建议半年复诊一次。

2 讨论

遗传性痉挛性截瘫（HSP或称SPG）表型和基因型复杂多样^[2]，临床以双下肢痉挛性无力为核心症状。常染色体显性遗传的HSP（AD-HSP）占所有HSP的70%~80%，其中SPG4约占AD-HSP的40%。SPG11是最常见的AR-HSP，占所有AR-HSP患者的18.9%^[3]。HSP伴薄胼胝体（hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum，HSP-TCC）在AR-HSP中很常见，其特征性影像表现是TCC，主要见于SPG11和SPG15^[4]。SPG11临床表现复杂，与其他SPG亚型表型有重叠^[5]，除了有典型SPG的特点，还可有构音和吞咽障碍、智力发育迟缓或减退、视听觉异常、癫痫发作、共济失调、皮肤病变等表现^[6]，少数患者可伴有多巴反应性帕金森叠加综合征和周围神经病^[7]。DU等^[8]对339例SPG11患者临床特征、基因型与表型相关性研究发现SPG11具有明显的临床和遗传异质性，表型与基因型无明确相关性。该患儿临床表现为双下肢痉挛性无力，伴有智力发育减退和亚临床视神经损害，仅凭症状诊断SPG有一定难度，需要与许多疾病如脊髓压迫症、多发性硬化、神经梅毒、脊髓亚急性联合变性以及ALS、SCA、Krabbe病等^[9]进行鉴别。

SPG11由SPG11基因缺陷所致，机制复杂，目前仍不完全清楚。SPG11的病理表现以胸段脊髓运动神经元轴索变性和神经元丢失为主，可伴有脱髓鞘改变^[10]，外侧膝状体、下丘脑变性是特征性病变部位，其神经细胞存在p62反应性包涵体和α-突触核蛋白相关的路易小体^[11]，这些变化使得SPG11的临床表现更加复杂，因此确诊SPG11仍有赖于基因检测。SPG11基因位于15q13-15，2007年被克隆，已确认的突变位点有180多个^[12]，国内已报道致病突变位点有近40个，多为移码突变^[6]。SPG11基因编码的Spatacsin是一种潜在的跨膜蛋白，在小脑、大脑皮质、海马和松果体等处神经细胞核周及膜上有广泛表达，轴突、树突以及突触连接处更显著。Spatacsin可能通过基因调控、蛋白修饰、溶酶体-自噬及细胞分裂参与维持细胞骨架稳定性、调控突触小泡转运与可塑性等功能，Spatacsin异常会造成细胞功能障碍及髓鞘形成不良而致病^[13]。最近有研究认为异常Spatacsin神经毒性也是疾病发生发展的机制之一，遗憾的是Spatacsin具体定位与功能目前仍不明确^[11,13]。

该患儿WES检测和家系共分离验证发现SPG11基因存在c.2073delT和c.257+5G>A变异，这两处变异分别来自父亲和母亲。文献复习未发现这两个位点变异的SPG11个案或家系报道，可能为新发变异位点，有关人群携带率和突变对基因序列和蛋白质结构的影响尚不清楚。SPG11基因变异关联的疾病为SPG11、腓骨肌萎缩症轴索型X型（CMT2X）和青少年型肌萎缩侧索硬化5型（ALS5）。CMT2X是轴索损害为主的周围神经病，极罕见，临床以四肢远端进行性肌无力、肌萎缩和腱反射减退或消失为主要表现，神经传导速度减慢，与该患儿不符，可以排除；青少年型ALS5肌萎缩明显，肌电图有广泛神经源性损害可资鉴别。综合分析，SPG11基因变异符合复合杂合突变，具有致病性，结合患儿临床表现及典型影像特点并排除CMT2X和青少年型ALS5，确诊为SPG11（OMIM：604360）。该患儿SPG11基因两个变异位点目前尚未见有报道，其表型与已经报道的其他变异位点的表型并无不同。来自母亲的c.257+5G>A变异不是经典剪切突变位点，有进一步验证变异对基因功能影响的必要。

“猞猁耳征”又称“山猫耳征”，是脑白质病变的一种表现形式，指邻近侧室前角白质在T₂和Flair成像呈现对称高信号，因轴位形似猞猁耳尖簇状毛而得名。TCC和“猞猁耳征”对诊断SPG11和SPG15的敏感性和特异性高^[14]，研究发现60%的AR-HSP患者是HSP-TCC，其中41%~77%是SPG11和SPG15，因此有TCC表现的痉挛性截瘫患者，即便没有家族史也要考虑AR-HSP可能^[15]。约有5%的AR-HSP患者有“猞猁耳征”，仍以SPG11、SPG15多见，但研究发现同时具有TCC和“猞猁耳征”的SPG11患者并不多见^[16]。除了SPG11和SPG15，部分Marchiafava-Bignami病、遗传性脊髓小脑性共济失调等疾病也有类似TCC和“猞猁耳征”的影像表现，可单独或同时出现，需要注意鉴别。该患儿临床考虑SPG11并确诊主要是基于影像学线索，因此，临床实践中重视和强调神经影像在SPG11诊断中的作用是恰当的。

SPGs目前无有效治疗方法，口服巴氯芬、替扎尼定等可缓解肌痉挛症状，口服无效或运动严重受损的患者可注射肉毒毒素或鞘内注射巴氯芬；有尿急的患者可用奥昔布宁、索利那新和抗胆碱能药物治疗^[17]。针对单个SPG亚型治疗的研究如靶向分子疗法和个体化药物治疗取得了一些进展^[18]，有研究发现SPG11患者中存在较高的肥胖率，而肥胖与SPG11下丘脑神经变性之间存在联系，推测通过特定代谢干预控制肥胖可能延缓SPG11的运动受损^[19]。对于运动功能严重受损的SPG患者需要多学科联合全程化病情评估和管理，多数SPG11患者发病后10~20年需要坐轮椅，死因多为并发症如肺炎等。预防SPG主要是针对患者家系的筛查、遗传咨询和婚育指导。

3 点评

SPG11是AR-HSP中最常见的类型，具有高度的临床和遗传异质性，致病基因SPG11基因突变谱广且复杂，以移码突变最常见。影像学TCC和“猞猁耳征”对诊断SPG11敏感性和特异性均高，对有上述征象的痉挛性截瘫患者要考虑SPG11和SPG15可能，确诊和分型需要基因检测。SPG11患者需要多学科全程化管理，有效治疗取决于靶向分子治疗的研究进展。

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【引用格式】于宗泳，武紫阳，田霏霏，等 . 薄胼胝体和“猞猁耳征”——遗传性痉挛性截瘫11型一家系报告[J]. 中国神经精神疾病杂志，2024，50（10）：632-635.

【Cite this article】YU Z Y,WU Z Y,TIAN F F,et al.Thin corpus callosum and “lynx ear sign”: A report of a family of hereditary spastic paraplegia type 11[J]. Chin J Nervous Mental Dis，2024，50(10）：632-635.

DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2024.010.012