文章来源：医药魔方Info

21世纪的第一个20年，PD-1无疑是截止到目前免疫领域最成功的靶点，伴随而来的肿瘤免疫疗法已成为当下的热门赛道之一。但是越来越多的数据表明，如何提高PD-1的免疫应答，即谁将成为PD-1的最佳拍档，将成为这个赛道的下一个开发重心，而目前的候选药物也可谓是百花齐放，化疗药物，靶向药物的联合用药方案不断接踵而来，TIGIT、LAG-3、CTLA-4等靶点候选药物早已成为兵家必争的管线，但即使在这么内卷的情况下，IL-2却仍然能占据一个非常重要的战略点。2018年BMS以36亿美元获得了Nektar公司旗下的NKTR-214部分权益，2019年12月，赛诺菲以25亿美元收购Synthorx，进展最快的项目同样也是IL-2受体激动剂THOR-707（目前已到II期临床），头部MNC的加持实实在在给这个靶点的潜在价值形成了强大的背书。

(从2017年开始，随着PD-1的商业化潜力逐渐被证实，相关的IL-2/IL-2R产品交易也逐渐火热)

信息来源：医药魔方NextPharma全球新药数据库

事实上IL-2已经是一个比较成熟的抗癌靶点了，最早于1976年发现，大家可能也没想到40多年后的今天会再迎来研发的第二春。随着技术的逐渐成熟，产业界已经找到了一些方法和途径来增强IL-2对细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的激活而减少或阻断对调节性T细胞（Tregs）的激活，也就是增强IL-2对IL-2R βγ二聚体的亲和力而减弱对IL-2R αβγ三聚体或IL-2R alpha的亲和力。比如Nektar和BMS正在开发偏向βγ链的IL-2（NKTR-214），通过在正常的IL-2分子上面加上了6个聚乙二醇（PEG）修饰，形成了没有活性的药物，进入人体后这6个PEG修饰会逐渐脱落，形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式，半衰期延长到10个小时。通过这样改造可以使NKTR-214与IL-2R α(CD25）和IL-2R β结合能力都下降，但由于IL-2R α结合力下降更多，所以激活IL-2R β的选择性更强，即更容易结合二聚体IL-2R βγ激活CD8而不是Treg细胞，这也是它与PD-1联用的基础。

参考文献：Spolski R, et al. Nat Rev Immunol. 2018. PMID: 30089912 Review.

作为全球PD-1玩家中竞争最激烈的国家，同样的，IL-2一样也有很多玩家进行布局。根据医药魔方NextTarget靶点数据库显示，IL-2国外目前已布局的管线已多达82款产品，国内也有12款创新药在研。除了较早获批的重组IL-2，目前布局新型偏向激动剂的企业中也不乏头部一些知名药企的身影，恒瑞、君实、先声，都已经入局该赛道。各家布局的策略也略有不同，有靠License-in做资源管线整合、也有自主研发做PEG修饰IL-2药物的。

信息来源：医药魔方NextTarget靶点数据库

对于新入局企业，在自主研发领域中，恒瑞医药目前有两款IL-2药物在研，分别是SHR-1916和RS2102，两个产品都是IL-2类似物，其中SHR-1916采用PEG进行修饰，一方面延长了半衰期，另一方面加入的PEG基团能够减弱或阻止IL-2与受体三聚体的相互作用，该产品已经于2020年12月25日开启了实体瘤的I期临床试验(SHR-1916-I-101)，目前还处于患者招募中，预计未来将会跟卡瑞利珠单抗开展一系列的联合疗法。除此之外，恒瑞的另一款IL-2产品RS2102开发的方向则是聚焦于系统性红斑狼疮。

与恒瑞一样，信达生物也是采取了自主研发的模式。2020年3月26日，信达生物IL-2的两项专利公开，成为国内率先布局IL-2的生物技术公司，在研产品目前已给出了分别降低IL-2Rα亲和力、提高IL-2Rβ亲和力的优选突变位点，并建立了突变文库，并通过引入糖基化位点，降低或消除与IL-2Rα的结合。

在管线整合这块不得不看下君实是如何买买买的，为了给特瑞普利单抗找到最佳搭档，君实利用自己的BD技巧，一口气引入了三款药物。首先，在2020年8月，君实跟志道生物完成了一笔交易。根据公开披露的信息：君实生物将获得授权在全球范围内对 IL-2 药物（项目代号：LTC002）进行临床前开发、临床研究及商业化并使用相关专利技术的独占许可。志道生物则可以获得2100w的首付款、不超过9.38亿人民币的里程碑付款以及LTC002商业化后6-8%的销售提成。志道生物的这个产品跟恒瑞的还不一样，是通过在 IL-2 内部引入额外的二硫键，来消除IL-2与 IL2Rα 受体的 结合，这样不仅可以使得 IL-2 从结构上更加稳定，而且还可以形成屏障，使 IL-2 分子以最小的改变达到破坏与 α 受体的结合平面，增加IL-2与IL2Rβγ二聚体的亲和能力。

信息来源：医药魔方NextPharma全球新药数据库

不仅局限于国内，君实在国外同样也选择了一家合作企业。2020年9月，Anwita Bioscienses,成为了君实的下一个合作对象，君实用200万美元的首付款+不超过8600万美元的里程碑付款+个位数的销售分成，就获得了Anwita 旗下的Anti-HSA-IL2Nα系列产品及相关的ANWITA技术和知识产权，主要是IL-2Nα蛋白、Anti-HSA-IL-2Nα融合蛋白及衍生物。

不到一个月的时间，君实先后拿下了3款IL-2药物的开发许可权，可谓是雷厉风行。但君实的策略不仅局限于此，如何将买回来的产品结合自身成熟PD-1管线的优势再卖出去，这才是重点。2021年2月，Coherus跟君实达成了一笔协议，君实生物将授予Coherus特瑞普利单抗和两个可选项目（如执行）的许可，并获得总额最高达11.1亿美元的首付款、可选项目执行费和里程碑付款。君实生物将与Coherus共同开发特瑞普利单抗，由Coherus负责美国和加拿大的所有商业活动。同时君实生物将授予Coherus JS006（抗TIGIT单抗）和JS018-1（新一代改良IL-2细胞因子药物）的选择权，以及2个早期阶段检查点抑制剂抗体药物的优先谈判权。注意这里的JS018-1，根据官网披露的信息来看，就是之前从志道生物买来的LTC002。刨开PD-1不看，这个项目要卖多少钱呢？根据协议：JS006和JS018-1项目，君实生物将收到每个项目3500万美元执行费。在达到相应的里程碑事件后，君实生物将收到每个项目累计不超过2.55亿美元的里程碑款，外加可选项目在许可区域内年销售净额18%的销售分成。而这个许可范围还只是JS018-1在美国和加拿大地区的权益。

最后回过头来细看，君实的三笔交易一共支出：306.1W+200w美元首付款、1.47亿美元+8600w美元的里程碑付款；一共获得3500w美元+2.55亿美元里程碑付款，也就是说如果Coherus选择执行了两个附加项目的权益，君实相当于免费给自家管线扩充了三款IL-2药物，这才是BD的能力体现。

注：原文有删减