各类癌症中最常见的基因突变之一便是KRAS突变，但这类突变通常被认为“不可成药”。不过这一局面在今年6月迎来了新的变化，美国食品药品监督管理局批准了首个用于治疗非小细胞肺癌的KRAS抑制剂sotorasib。

包括其他几款KRAS抑制剂，它们针对的都是KRAS G12突变，KRAS G12也是在肺癌中最为常见的突变。在批准生效后，负责研发sotorasib的纪念斯隆·凯特琳癌症中心更是将其视为了靶向抗癌疗法的里程碑。

这些抑制剂能够使致癌蛋白维持在非活跃的状态，但大约只有32%-37%的患者能产生反应，中位无疾病进展期在6个月左右。为什么sotorasib一开始能对患者起效，接下来却产生抗性呢？

《自然》的一项新研究再次从基因层面关注了这一问题。李廷侃博士参与的研究团队获得了43名使用KRAS抑制剂治疗的患者样本，其中36名患有非小细胞肺癌肺癌，3名患有结肠癌，4名则是其他癌症类型。

他们发现这种抗性可能来自于几种不同的分子变化。

通过比较sotorasib治疗前后的肿瘤样本，研究团队发现，27名产生抗性的患者中，有很多基因出现了额外的突变，包括NRAS、BRAF、EGFR和MYC，它们已经被发现在多种癌症类型中有促癌作用。

这些基因突变可以使肿瘤在KRAS（G12C）被抑制时绕路而行，重新启动肿瘤生长过程。

▲多种基因在KRAS抑制剂治疗后发生了突变（图片来源：参考资料[3]）

从这一结果来看，研究者推测可能存在两种情况，尽管治疗过程中医生关注的都是KRAS突变，但其他这些突变在治疗前同样已经在患者体内存在，因此能够让肿瘤卷土重来。还有一种可能便是，治疗过程中有些细胞出现了这些突变。

无论是哪种情况，拥有多种基因突变的细胞可以获得巨大的生存优势，接下KRAS被阻断之后的工作。

Lito博士指出，新研究发现的额外突变可以让我们进一步更新抗癌疗法。

现在，已经有一些药物可以针对那些额外的促癌基因突变，因此将这些药物与sotorasib联合使用将明显提升药物的有效期。而患者具体拥有哪种额外的突变，可以通过液体活检检测细胞游离DNA实现。

他们目前正在开展联合药物疗法的1期临床试验。

注：原文有删减

参考资料：

[1] MSK Researchers Are Learning Why Some Patients Develop Resistance to ‘Landmark’ Lung Cancer Drug. Retrieved Nov 12th, 2021 from https://www.mskcc.org/news/msk-researchers-are-learning-why-some-patients-develop-resistance-landmark-lung-cancer-drug

[2] First Ever KRAS Inhibitor Approved for Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved Nov 12th, 2021 from https://www.mskcc.org/news/first-ever-kras-inhibitor-approved-non-small-cell-lung

[3] Zhao, Y., Murciano-Goroff, Y.R., Xue, J.Y. et al. Diverse alterations associated with resistance to KRAS(G12C) inhibition. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04065-2