帕金森病（PD）是一种以静止性震颤、运动迟缓、肢体僵硬和姿势不稳为特征的运动障碍。帕金森病的运动表现源于黑质致密部（SNc）分泌多巴胺（DA）的神经元变性，导致SNc靶点失调，包括通过直接和间接投射的黑质网状部（SNr）。SNr是一种重要的基底神经节（BG）输出结构，直接向丘脑和桥脑核投射GABA能。动物模型研究结果表明，这些回路与运动整合、计划和执行有关，但它们在人类和人类疾病中的功能意义仍严重缺乏研究。本文检验了一个临床相关的假设，即帕金森病症状，如运动迟缓，受环境（例如，矛盾运动）的调节，并进一步证明BG输出对环境中存在的模式刺激有反应。已有研究表明，感觉线索能显著提高帕金森病患者的行走速度和平衡能力；然而，对于这种环境依赖的神经基础知之甚少。鉴于已知BG参与调节习惯性运动行为，认为不同的SNr活动模式可能是PD症状的环境依赖性调节的基础。

手术室记录了清醒行为受试者在听觉提示决策任务期间的SNr单神经元反应，该任务旨在模拟两种不同的背景条件：“有模式”或“无模式”。在每种情况下，试验的总体结构都是相同的，唯一的区别是刺激-反应配对的可预测性。在无模式的试验组中，受试者被呈现出各种听觉音调，并被指示对低声调向左移动，对高声调向右移动。相比之下，在有模式的试块中，呈现的刺激始终是中性的，在试块持续时间内，正确的运动反应固定在一侧。研究了SNr活动在基于任务事件定义的五个连续时间段中的变化。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）.

记录了受试者在交错的“模式化”和“非模式化”背景下对听觉刺激进行提示性定向运动时的信噪比活动。SNr定位通过专家术中评估以及基于事后成像的重建得到独立确认。收集了九名受试者（四名男性，1名）在科罗拉多大学安舒茨医学院招募的术中电生理记录，其中运动障碍中心由成年患者接受深部脑刺激（DBS）手术治疗PD。由神经心理学、神经学、神经放射学和神经外科的代表组成的临床小组对手术候选资格进行评估。术中研究时患者的平均年龄为64±7岁（±SD），PD持续时间为11±3年。八名受试者是右撇子，我们对七名受试者的单半球和两名受试者的双侧半球进行了研究。术前PD严重程度采用运动障碍学会统一帕金森病评定量表第三部分（MDS-UPDRS-III）进行测量，对于研究组，开/关PD药物之间的平均百分比差异为46±24%（开/关），平均术前左旋多巴当量日剂量为1350±640 mg（表1）。纳入标准包括多学科DBS会议一致同意接受STN DBS治疗PD、受试者提供知情同意和完整的双边听力。

Post-hoc STN电极与信噪比记录重建

正如预测的那样，现在有模式的环境中，运动性能得到了改善，反映在与无模式的环境相比，反应速度和准确性都有所提高。这些行为差异与SNr神经元的反应性增强有关，也就是说，在模式化环境中，与基线相比，活动发生了更大的变化。无监督聚类分析揭示了两种不同的SNr神经元亚型：一种在运动准备过程中表现出环境依赖性增强的反应性，而另一种在与运动和非运动过程相关的任务部分表现出增强的反应性。

这项研究检验了帕金森病患者的信噪比活动是否与不同环境调节的运动表现变化有关。 首先评估了行为表现对试验情境（模式化与非模式化）的依赖性，并观察到模式化情境提高了任务表现的速度和准确性。然后，我们用独立的方法（即术中评估和术后成像）证明，行为期间获得的记录局限于SNr，该区域的特征是与运动控制有关的GABA能投射神经元。尽管与在信噪比中获得的24条记录相比，该额外评估仅排除了一条记录，但这是从信噪比中记录的关键保证。利用Ramayya等人在2014年12确定的阈值,进一步确定了绝大多数神经元为GABA能神经元（82%），其余神经元满足GABA能神经元分类的部分标准。虽然这些方法（术中评估、术后成像重建和功能阈值）中的每一种方法都不如动物工作中常见的死后电解损伤、免疫组织化学分析或基因表型分析可靠，但综合起来，它们形成了验证术中记录的新标准，并令人信服地将人群识别为SNr GABA能神经元。

SNr神经元亚型的靶点。基于波形特征的SNr神经元（n=33）聚类显示出两个不同的神经元群体

研究了背景、反应方向或反应结果是否影响PD患者的SNr活性。基于放电率分析显示，情境调节的SNr活动（n=33个神经元），特别是在与感觉加工、运动准备和运动启动相关的事件中。值得注意的是，只有在运动开始阶段，才会发生主动运动，这表明语境影响的认知过程超出了仅与主动运动控制有关的认知过程。对于所有受环境显著调节的时期，在有模式的情况下，与无模式的情况相比，相对于基线（即响应性）的放电率变化更大。在模式化环境中，SNr活动的响应性增加的一种解释是，模式化状态的特征与感觉运动回路相结合，这些回路适应于基于稳定环境快速识别和实施运动。

本文的发现是首次在人类直接记录中这样做。此外，研究结果扩展了先前研究的范围，重点是交替激活对模式化和非模式化环境中分配的值的响应。背景中的语境依赖加工直接影响背景中价值表征的研究，以及方向关联、感觉运动加工和先验信息对未来决策的重要性的研究。也许最令人感兴趣的是，对帕金森病患者的观察结果表明，尽管DA神经元显著缺失，但BG输出的反应性仍得以保留。一种解释是，与更不可预测条件下的回路相比，由稳定环境激活的回路相对不受PD神经退行性变的影响。这一解释得到了实验观察的支持，即在有模式的环境中，SNr响应性更强，尽管增强的响应性可能反映出基线时，与无模式的环境相比，有模式的环境中BG输出的招募更多，相关电路中发生了等效的神经退行性变。

研究结果表明，SNr参与了运动规划和执行，在人类感觉运动整合的研究中值得更多关注，并作为神经调节疗法的靶点。

Tekriwal A, Felsen G, Ojemann SG, et al Motor context modulates substantia nigra pars reticulata spike activity in patients with Parkinson’s disease Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 22 February 2022. doi: 10.1136/jnnp-2021-326962