SARS-CoV-2疫苗由于对免疫功能良好的患者疗效显著而被广泛分发。不幸的是，越来越多的文献表明淋巴瘤患者的疗效下降，特别是那些接受b细胞定向治疗的患者。鉴于高发病率和死亡率，改进疫苗战略是一个需求未得到满足的关键领域。虽然美国疾病控制和预防中心(CDC)目前建议为免疫功能低下的患者接种第三种mRNA疫苗，但人们对替代方案有相当大的兴趣。

由于担心血栓性不良事件和全球供应限制，一些国家采用了异源疫苗接种策略。欧洲和最近的美国的研究人员已经证明，在健康个体中，病毒载体/mRNA疫苗组合的抗体水平显著增加。然而，对有体液和细胞免疫有缺陷的患者接种异源疫苗的数据有限。在这里，国外一研究团队进行了一项实验。

作为华盛顿大学/弗雷德·哈钦森癌症研究中心进行的一项irb批准的试验的一部分，7例低级别b细胞淋巴瘤患者最初接受了两剂量mRNA疫苗接种，随后获得了强生病毒载体疫苗。根据罗氏Elecsys抗sars-CoV-2S的评估，患者对最初的两剂量mRNA系列缺乏足够的刺突抗体反应，独立寻找异源疫苗接种，这是一种针对刺突蛋白受体结合域的半定量总抗体检测方法。

中位年龄为62岁（范围为41-79岁）。4人是男性，3人是女性。淋巴瘤亚型包括沃尔登斯特罗姆巨球蛋白血症(WM，n=3)、滤泡性淋巴瘤(FL，n=3)和慢性淋巴细胞白血病(CLL，n=1)。罗氏mRNAsys抗SARS-CoV-2S检测完成后，中位峰值抗体水平为<0.4AU/mL(范围<0.4-0.6AU/mL)；阴性结果的参考间隔为<0.8AU/mL。第二次注射mRNA疫苗与强生疫苗之间的中位时间为97天（范围为70-173天）。

患者在接受强生疫苗后进行了一次血液样本采集。从强生到收集的中位时间为38天。中位IgG、绝对淋巴细胞计数和正常CD19+b细胞计数分别为597mg/dL、0.97x103/mL和0.6个细胞/mL。所有患者的核衣壳抗体均无反应，表明没有既往感染SARS-CoV-2的证据。使用相同的罗氏检测方法进行半定量抗棘突结合抗体评估，3例患者仍未检测到(<0.4AU/mL)，2例患者有适度但阳性的反应(2.6和5.3AU/mL)，2例患者经历了更大的血清转化(118和207AU/mL)。（图1）。WM患者接受扎努布替尼患者，CLL患者接受伊布替尼患者，1例利妥昔单抗单药治疗8个月后FL患者，1例伊布替尼+静脉替拉治疗3个月后出现阳性反应。2例接受扎努布鲁替尼治疗的WM患者和1例5个月前完成奥布妥珠单抗和苯达莫司汀治疗的FL患者对J&J缺乏反应。

在美国疾病控制与预防中心建议为免疫缺陷患者接种第三种mRNA疫苗后，7名患者中有5名获得了第三种mRNA疫苗和第四种整体SARS-CoV-2疫苗。在这一亚组中，4例有强生的血清转化，1例没有。患者在第四种疫苗接种后平均16天进行了第二次样本收集。4例最初经J&J患者血清转化的患者抗体水平进一步升高。一名未经强血清转化的患者仍未检测到。无一例患者报告有明显的不良事件。

越来越明显的是，SARS-CoV-2疫苗对许多淋巴样恶性肿瘤患者无效，因为它们的先天免疫功能障碍和/或接受了b细胞定向治疗。鉴于并发症风险的增加和大流行病的延长，必须集中努力预测这些人是谁，以及了解其免疫反应的复杂性或缺乏其复杂性。

在这里，研究团队提出了第一个评估异源mRNA/载体/mRNA疫苗接种策略在淋巴瘤患者中的使用的病例系列。仅通过血清学评估，在2剂量mRNA系列后使用病毒载体疫苗就可以成功地诱导应答。结果反映了LLS最近的一份报告，其中在mRNA疫苗接种后，17个血清中有9个转化为J&J；使用相同的罗氏检测，产生的抗体水平在2.3到157AU/mL之间。3例在强生之前血清呈阳性(>2500AU/mL)的反应更强。有趣的是，他们还发现增加第四个剂量可以进一步增加血清学反应

这些发现对于难以理解如何在其环境中存在的脆弱患者很有希望。然而，从这个小队列中不可能确定这一策略将受益。由于缺乏数据，他们通过移植文献来深入了解其他疫苗诱导的免疫变化，认识到免疫抑制机制的差异，即钙调神经磷酸酶抑制剂和抗代谢物。在德国一项针对实体器官受者的研究中，研究人员发现，载体/mRNA疫苗计划导致刺突抗体水平、中和抗体活性和sars-cov-2反应性CD4t细胞的统计学上显著增加，以及CD8t细胞数量增加的趋势。不幸的是，目前分析范围不允许评估细胞免疫反应。

根据这些发现，同时也有新问题的挑战。在同源mRNA疫苗接种失败后，哪些免疫变化使病毒载体/mRNA方法有效？血清学反应的改善是否与实际的临床获益相关？在采用同源方法之前，应该考虑哪一种异源方法？是否有一种疫苗更好地用于启动？这取决于患者的临床特征？最后，我们如何改善一个经常被排除在疫苗试验之外的患者群体的结果？

原始出处：

Ujjani, C., Greninger, A.L., Shadman, M., Hill, J.A., Lynch, R.C., Warren, E.H. and Gopal, A.K. (2021), Heterologous SARS-CoV-2 Vaccinations in Patients with B-cell Lymphoid Malignancies. Am J Hematol. Accepted Author Manuscript. https://doi.org/10.1002/ajh.26418