众所周知，舒张功能障碍 (DD)严重程度的进展与发生射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 的风险增加有关，这种情况以液体潴留、呼吸困难、疲劳、运动不耐受和 5 年全因死亡率 >50 %。射血分数降低的心力衰竭的标准治疗药物未能在 HFpEF 患者群体中证明有效，仅在美国估计就有超过 300 万成年人，这突显了巨大的未满足的医疗需求。多种机制，包括肌细胞内在和非肌细胞驱动，可能导致 DD。在心肌细胞肌节水平，细丝和粗丝之间的相互作用是调节主动松弛的核心，其修饰的蛋白质如肌钙蛋白 I、肌球蛋白结合蛋白C、原肌球蛋白和肌球蛋白重链通过影响肌丝钙敏感性和肌动蛋白-肌球蛋白横桥动力学等指标来影响松弛。肌丝钙敏感性增加和横桥脱离率降低有助于 DD 的发展。DD 归因于LV 被动刚度的增强部分是由巨蛋白肌联蛋白介导的，它在肌节中起到分子弹簧的作用。 由于同工型表达或磷酸化状态的变化，肌联蛋白顺应性降低与 DD 和 HFpEF 相关在动物模型和人类中。

研究题目：HDAC Inhibition Reverses Preexisting Diastolic Dysfunction and Blocks Covert Extracellular Matrix Remodeling

通讯作者：Timothy A. McKinsey

Timothy A. McKinsey, PhD, Department of Medicine, Division of Cardiology, Consortium for Fibrosis Research & Translation, University of Colorado Anschutz Medical Campus, Aurora, 

组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 是一个表观遗传调控酶家族，它通过核小体尾部的去乙酰化来控制基因表达，并且还在细胞核外发挥作用，使参与多种细胞过程的蛋白质去乙酰化。 最近，该课题组发现了 HDAC 催化活性的小分子抑制剂通过一种涉及改善肌原纤维松弛障碍的非基因组机制来预防鼠和猫模型中的 DD。在当前的研究中，HDAC 抑制在已建​​立的 DD 的临床相关环境中的影响得到了解决。同时，该研究证明了 HDAC 抑制剂 ITF2357/Givinostat 在稳健的小鼠模型中逆转现存 DD 的非凡能力。该抑制剂的功效与肌原纤维力学无关，而是与心脏成纤维细胞活化的表观遗传途径的阻断有关。 HDAC 抑制改善了 LV 细胞外基质 (ECM) 重塑和硬化，这仅分别使用质谱和原子力显微镜显示。研究结果强调了 HDAC 在 DD 的发展和维持中的关键作用，并强调了 HDAC 靶向方法在增强 LV 顺应性和舒张方面的治疗潜力。

研究方法：在单肾切除术并植入醋酸脱氧皮质酮颗粒 4 周后，当 DD 明显明显时，给 1 组小鼠施用临床阶段的 HDAC 抑制剂 ITF2357/Givinostat。 进行了超声心动图、血压测量和终点侵入性血流动力学分析。 体外评估肌原纤维力学和完整心肌细胞舒张。 心脏纤维化通过天狼星红染色和左心室 (LV) 切片的二次谐波显微术、LV mRNA 的 RNA 测序、基于质谱的脱细胞 LV 活检评估以及 LV 硬度的原子力显微镜测定来评估。 用原代大鼠和人心脏成纤维细胞进行了机制研究。

研究结果：在这种全身性高血压模型中，HDAC 抑制使 DD 正常化而不降低血压。 与之前的模型相比，单肾切除术/醋酸脱氧皮质酮小鼠的肌原纤维舒张未受损。 此外，根据天狼星红染色或二次谐波显微术，在任何小鼠队列中心脏纤维化均不明显。 然而，质谱显示在单肾切除术/醋酸脱氧皮质酮小鼠的 LV 中诱导了 >100 种细胞外基质蛋白的表达，这与基于原子力显微镜的深度组织硬化相关。 ITF2357/Givinostat 处理阻止了细胞外基质扩张和 LV 硬化。 随后证明 HDAC 抑制剂可抑制心脏成纤维细胞活化，至少部分是通过抑制促纤维化染色质阅读蛋白 BRD4（含溴结构域蛋白 4）向关键基因调控元件的募集。

这些发现证明了 HDAC 抑制作为一种治疗干预的潜力，可以逆转现有的 DD，并建立细胞外基质重塑的阻断，作为 HDAC 抑制剂改善心室充盈的第二种机制。 数据揭示了病理生理学相关的隐性或隐藏心脏纤维化的存在，其低于组织化学染色（如天狼星红）的检测限，这突出了使用不同方法评估心脏纤维化的必要性。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂介导的心脏成纤维细胞活化抑制和已建立的舒张功能障碍的逆转模型。

文章出处：Travers JG. HDAC Inhibition Reverses Preexisting Diastolic Dysfunction and Blocks Covert Extracellular Matrix Remodeling. Circulation. 2021 May 11;143(19):1874-1890. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046462. Epub 2021 Mar 8. PMID: 33682427.