Switching to riociguat versus maintenance therapy with phosphodiesterase-5 inhibitors in patients with pulmonary arterial hypertension (REPLACE): a multicentre, open-label, randomized controlled trial.

期刊年卷：Lancet Respir Med 2021 Mar 24;

第一作者：Prof. Marius M Hoeper，MD

Marius Hoeper教授是汉诺威医学院的呼吸病学高级顾问，是被引用次数最多的科学家之一，共发表了300余篇研究论文。Hoeper教授是国际著名的《美国呼吸与重症护理医学杂志》编辑委员会成员，也是《柳叶刀》呼吸系统医学杂志，《循环》，《欧洲呼吸杂志》和《美国心脏病学会杂志》顾问委员会成员。2014年，他因在肺动脉高压领域的杰出工作而获得了欧洲呼吸学会的终身成就奖。2017年3月23日在德国斯图加特，德国呼吸内科学会授予Marius Hoeper教授奥斯卡医学奖，该奖是德国最高的医学奖项之一。

研究背景：利奥西呱和磷酸二酯酶5抑制剂（PDE5i）被批准用于治疗肺动脉高压（PAH），它们通过不同的机制作用于同一信号通路。对PDE5i的治疗没有足够反应的PAH患者，利奥西呱可能是另一种选择，但是需要比较利奥西呱和PDE5i在这些患者中的潜在益处。

研究目的：评估对PAH患者，从PDE5i治疗转为利奥西呱与持续PDE5i治疗，其1年死亡中度风险的影响。

研究方法：22个国家/地区的81个医院肺动脉高压中心：open-label, randomized controlled trial.

招募对象：18-75岁有症状PAH且处于1年死亡率中等风险的患者，在随机分组之前，接受含或不含内皮素受体拮抗剂的PDE5i治疗至少6周。如果患者之前曾接受过利奥西呱治疗，在随机分组前30天内使用了前列环素类似物或前列环素受体激动剂，临床上有明显的限制性或阻塞性实质性肺部疾病或患有左心病，则将这些患者排除在外。患者被随机分配（1：1）以继续接受PDE5i治疗（口服西地那非[≥60mg /天]或口服他达拉非[20-40 mg /天]；PDE5i组）或改用口服利奥西呱（最多2次），每天3次，每次5毫克（利奥西呱组）。主要终点是到第24周时的临床改善，定义为没有临床恶化，并且三个变量（6MWD，WHO心功能等级和BNP）中的至少两个没有预先确定的改善，使用最近进行的观察进行分析在所有基线和第24周观察值均已接受至少一剂研究药物的随机分配患者中，继续接受治疗。次要终点包括临床恶化事件。

研究结果：

利奥西呱组的111名患者中有45例（41％）达到了主要终点，PDE5i组的113名患者中有23例（20％）达到了终点；OR=2·78（95％CI 1·53-5·06; p = 0·0007）。

利奥西呱组的111名患者中有1名（1％）发生临床恶化事件（由于PAH恶化而住院），PDE5i组的114名患者中有10名（9％）因PAH恶化而导致住院（n = 9），p = 0·0047）。

利奥西呱组最常见的不良事件是低血压（15 [14％]），头痛（14 [13％]）和消化不良（10 [9％]），以及头痛（8 [7％]），咳嗽PDE5i组（7 [6％]）和上呼吸道感染（7 [6％]）。

利奥西呱组111例患者中有8例（7％）发生严重不良反应，PDE5i组114例患者中有19例（17％）发生严重不良事件。

在研究期间，PDE5i组有4名患者死亡，其中1名是在安全性随访期间死亡的。

研究结论：

从PDE5i治疗转向利奥西呱，这两者均通过一氧化氮可溶的鸟苷酸环化酶-环鸟苷单磷酸途径起作用，可能是治疗中度1年死亡风险的PAH患者升级的治疗选择。

文章出处：Hoeper MM. Switching to riociguat versus maintenance therapy with phosphodiesterase-5 inhibitors in patients with pulmonary arterial hypertension (REPLACE): a multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2021 Jun;9(6):573-584. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30532-4. Epub 2021 Mar 24. PMID: 33773120.