由于全球人口老龄化，认知能力下降（CD）、阿尔茨海默病（AD）和其他形式的痴呆症是主要的健康问题。虽然这些疾病的病理过程被认为是在临床症状发生前几十年就已经形成，但对其分子和细胞机制仍然知之甚少。最近的证据表明，脂质代谢异常是CD发病机制的基石，涉及胆固醇、磷脂、鞘磷脂和其他脂质类的平衡紊乱，在大脑和全身层面都是如此。

在脂质中，脂肪酸被认为在神经传递、神经元膜结构和可塑性、神经炎症和许多其他过程中发挥着重要作用。此外，游离脂肪酸（FFAs）通过线粒体β-氧化作用参与能量代谢。在这方面，许多研究表明，以葡萄糖利用减少和线粒体功能障碍为特征的能量代谢受损，可能是神经变性的另一个主要标志。总的来说，脂肪酸代谢和相关的代谢途径似乎是CD发病的重要决定因素。

脂蛋白E（ApoE）基因的ɛ4等位基因和女性性别是CD和AD的强大风险因素。载脂蛋白E通过调节胆固醇、甘油三酯和磷脂在多种组织中的运输和代谢，在脂质平衡中起着至关重要的作用。

特别是，携带载脂蛋白-ɛ4等位基因的CD受试者患有早期和尖锐的葡萄糖低代谢症，这通常伴随着脂肪酸代谢的增强。此外，据报道，载脂蛋白基因型与AD及相关生物标志物有性别依赖性，其中ɛ4等位基因赋予女性更大的风险。

Neu等人报告说，在载脂蛋白-ɛ4携带者中，考虑到广泛的年龄窗口（55-85岁），男性和女性患AD或轻度认知障碍（MCI）的风险没有显著差异，但女性在较年轻的年龄（65-75岁为AD，55-70岁为MCI）与男性相比风险增加。

在这种情况下，代谢组学在研究CD和痴呆对代谢和最终表型的深远影响方面表现出巨大的潜力。然而，在以前发表的大多数研究中，根本没有考虑载脂蛋白基因型和性别，或者仅仅作为调整统计模型的协变量，这可能掩盖了CD/AD和代谢物水平之间的特定关联的发现，这取决于这些风险因素。因此，分层分析对于阐明载脂蛋白-ɛ4和性别对CD的交织调节的机制是必须的，这也是最近其他人提出的。

藉此，巴塞罗那大学的Raúl González‑Domínguez等人，探讨了载脂蛋白-ɛ4携带者状态和性别在早期CD（痴呆症状出现之前）中调节脂肪酸代谢和相关途径的作用。为此，我们对来自三市（3C，three city）队列的老年受试者的前瞻性队列的血清样本采用了有针对性的代谢组学方法。

为了研究与认知能力下降相关的脂肪酸血清代谢组的早期改变，他们在此对一个嵌套的病例对照研究（N=368）进行了有针对性的代谢组学分析，这是一个关于痴呆症的前瞻性人口队列的一部分。

他们发现；当考虑到整个研究人群时，发现在12年的随访中，在那些认知能力下降几率较大的参与者中，循环中的游离脂肪酸、酰基肉碱和泛酸的水平有所增加。有趣的是，分层分析表明，这些代谢组的改变对非载脂蛋白-ɛ4携带者和女性来说是特定的。

该研究的重要意义在于发现了： 在老龄化和认知衰退期间，脂肪酸和相关代谢途径的调节取决于载脂蛋白-ε4基因型和性别之间复杂的相互关系。更好地了解载脂蛋白-ε4和性别依赖性的代谢调节，对于阐明认知衰退发生时的个体差异性至关重要，这将有助于开发个性化的治疗方法。

原文出处：
[González-Domínguez R, Castellano-Escuder P, Lefèvre-Arbogast S, et al. Apolipoprotein E and sex modulate fatty acid metabolism in a prospective observational study of cognitive decline. Alz Res Therapy. 2022;14(1):1. doi:10.1186/s13195-021-00948-8](https://doi.org/10.1186/s13195-021-00948-8)