近来，免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗某些类型癌症的潜力已被证实，并取得了令人鼓舞的结果。获FDA批准使用的Ipilimumab，一种针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4)的抗体，被认为是癌症治疗的一个里程碑。大名鼎鼎如抗PD-1药物在用于癌症免疫治疗时，比传统疗法获得更好的生存率。

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然而，大量癌症患者要么未能对这些单一免疫检查点抑制疗法作出响应，要么在初步反应后出现耐药性。针对nectin及其相关家族(如CD96、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)和CD112R)的其他共同抑制受体通路的新疗法已经在癌症免疫治疗中得到验证。本研究重点阐述了CD112R-CD112共抑制信号通路的独特特性，并探讨了其如何调节抗肿瘤免疫功能。

在正常人外周血细胞亚群中，CD112R基因在NK细胞和T淋巴细胞中表达，但在单核细胞来源的树突状细胞(DCs)、中性粒细胞(CD66b+)、单核细胞(CD14+)和B细胞(CD19+)中不表达。大多数表达CD112R的T细胞是CD8+T细胞，主要是效应/记忆细胞。CD8+和CD4+T细胞的活化进一步上调CD112R基因和蛋白的表达。在小鼠细胞中， CD112R在NK细胞和NKT细胞上高表达，而在CD4+ T细胞、CD8+ T细胞中几乎检测不到。与人T淋巴细胞不同，活化的小鼠CD4+T细胞不增加、CD8+ T细胞则增加CD112R表达。

在各类实体肿瘤中，NK细胞、CD8+ T细胞、CD4+ T细胞均有CD112R表达，在肾、卵巢、肺、前列腺和子宫内膜的表达水平最高。此外，在急性髓系白血病的T细胞和NK细胞中均有表达。

CD112也被称为nectin-2或pvr2相关蛋白2 (PVRL2)，是nectin家族的成员，已被报道与肿瘤血管生成、生长和转移相关。

CD112/CD112R轴在癌症治疗中的作用

在人类中，多种类型肿瘤的T细胞和NK细胞上都有CD112R的表达，CD112R/CD112轴已知会阻碍T细胞的免疫功能。就像人们熟知的PD-1/PD-L1途径在癌症免疫治疗中一样，新的CD112R-CD112途径仍在研究中(表2)，可能很快就会在肿瘤免疫治疗中得到广泛应用。

CD112R-CD112通路在调节T细胞杀死肿瘤细胞的过程中发挥着重要作用。在cd112r缺陷的黑素瘤和结肠癌小鼠模型中，肿瘤生长停止。CD112R−/−动物的肿瘤免疫细胞浸润增加，特别是CD8+ T细胞。值得注意的是，PD-L1阻断剂可以抑制CD112R−/−小鼠的结肠癌生长，但对野生型小鼠没有抑制作用，但在结肠癌模型中，anti-CD112R阻断抗体无论是单独使用还是与PD-L1抑制剂联合使用，都可以提高抗肿瘤体防御并抑制难治性肿瘤进展。

阻断人CD112R有助于NK细胞的抗肿瘤作用，抑制肿瘤增长。早期或晚期CD112R阻断均能有效抑制肿瘤生长，延长荷瘤小鼠的生存时间，这与NK细胞浸润肿瘤的频率和细胞毒潜能增强有关。NK细胞和CD8+ T细胞在CD112R阻断的抗肿瘤作用中都起着重要的作用，即使在适应性免疫缺陷的情况下，抗肿瘤作用仍然存在。

CD112在肺癌、乳腺癌和卵巢癌中表达尤其高。CD112在乳腺、卵巢和肺组织的PD-L1(−)和PD-L1(+)肿瘤中均有表达；因此，CD112R-CD112轴可以抑制PD-L1−肿瘤中的T细胞功能。这些发现表明，有必要开发一种新的治疗策略，通过靶向CD112/CD112R治疗对其他免疫检查点抑制剂耐药的PD-L1(-)肿瘤或癌症患者。

CD112R表达与癌症预后之间的关系

在许多类型的肿瘤中，CD112R在NK细胞和T细胞中表达。尽管如此，只有少数研究侧重于CD112R对癌症预后的影响。Qiao等从TCGA和GEO数据库中研究了553例HCC患者的表达谱特征，包含8个基因(DCAF13、FAM163A、GPR18、LRP10、CD112R、S100A9、SGCB和TNNI3K)，可以预测患者的生存。根据这一基因图谱，肝癌患者可分为高危组和低危组。低危评分患者中GPR18、CD112R、TNNI3K表达上调，DCAF13、FAM163A、LRP10、SGCB、S100A9表达下调。低风险评分患者预后明显优于高危评分患者(2.20年vs. 8.93年)。

CD112 表达作为诊断和预后生物标志物

越来越多的临床前和临床研究强调了CD112在肿瘤进展中的作用，突出了它对肿瘤预后的影响。CD112表达在几种癌症类型中得到了增强，其过度表达与不同类型肿瘤的不同肿瘤结果相关（表3），它对某些癌症的操作系统和无进展生存 （PFS） 有强大的预后影响。

(1)胆囊癌

对SC/ASC（鳞状细胞/腺鳞状癌）和AC（腺癌）患者的Kaplan-Meier生存分析显示，CD112高表达水平是较短生存时间的一个强大且独立预测因子。因此，在AC和SC/ASC患者中，CD112表达与侵袭性及预后不良相关。

(2)肝癌

最近的一项研究表明，相比邻近组织，CD112在肝细胞癌组织中明显高表达。在Nectin-2 (CD112) KO小鼠肝癌模型中，通过恢复T细胞浸润和减缓T细胞耗竭，肝癌肿瘤明显变小。另外，在结肠直肠癌的肝转移中也观察到CD112的高表达。

(3)肺癌

CD112和nectin-4可用于诊断肺癌。据报道，CD112是一个更强的诊断指标，但并不能作为预后或预测指标。研究者还发现与对照组相比，癌症患者血清CD112浓度显著上调，血清CD112的敏感性（91.9%）和特异性（92.5%）均高于血清nectin-4（敏感度70%；特异性85%），或血清CD112和nectin-4联合使用（敏感性为80%；特异性，87%）。因此血清CD112浓度在鉴别个人是否患有肺癌方面更有效。然而，血清中CD112和nectin-4水平与临床病理学参数、OS或PFS无关。

(4)急性骨髓性白血病

一项研究报告CD155和CD112或是急性骨髓性白血病（AML）的阴性预后标记。高 CD112 表达水平与较低的 RFS（p=0.017） 相关。CD155和CD112表达水平高的患者OS似乎明显低于低表达组。

(5)结肠直肠癌

在一项研究中，血清中的 CD112 表达对结肠直肠癌 （CRC） 患者具有诊断价值;它或在非转移性患者中具有不良的预后价值。CRC 患者中 CD112 的血清表达水平明显高于健康对照组的患者。与较低水平相比，CD112浓度升高对PFS有显著不利影响（中位数分别为5.8与9.1个月：p = 0.04）。虽然CD112血清水平升高对非转移性患者的PFS有明显不利影响（中位数分别为6.0与14.0个月：p = 0.05），但对转移患者没有这种影响。CD112血清水平对所有患者的OS没有显著的不利影响（p = 0.14）。此外，CD112的血清水平似乎对非转移和转移性患者群体的OS没有任何显著影响（分别为p = 0.32 和p = 0.07）。

(6)卵巢癌

结果显示在60名卵巢癌患者中，CD112的高表达与淋巴结转移和手术后残余肿瘤有关。虽然肿瘤等级、受体状态或转移之间没有显著差异，但CD112在卵巢癌组织和各种人类卵巢癌细胞系中过度表达。此外，术后淋巴结转移或残余肿瘤患者的CD112基因表达水平高于完全肿瘤切除的患者。因此，卵巢癌中的CD112表达或支持肿瘤细胞粘附，促进肿瘤生长和淋巴结转移。

(7)胰腺导管腺癌

在106个胰腺导管腺癌（PDAC）中，高CD112和DDX3表达水平与不良预后和进展有关。PDAC肿瘤组织中CD112和DDX3的表达率明显高于近膜组织、良性病变和健康胰腺组织。出现差异化差、周围组织和器官入侵、淋巴结转移以及TNM III期和IV期疾病的患者，其CD112和DDX3水平高于分化良好的肿瘤、无入侵、无淋巴结转移和TNM第一和第二期疾病的患者。与CD112和DDX3阴性表达的患者相比，CD112和DDX3表达阳性的患者存活时间更短，CD112和DDX3都是独立的预后因素。然而，在另一项关于PDAC预后的研究中出现了不同的结论：CD112表达与OS无关。

总的来说，高CD112表达与胆囊癌、AML和卵巢癌的侵袭性和预后差有关。血清CD112水平在肺癌和CRC中具有诊断价值，高水平与CRC预后不佳相关。然而，它对PDAC和HCC预后的影响还有待进一步探讨。

 

综上，随着ICIs的发现，癌症免疫治疗研究已经到达一个重要的里程碑。然而，由于潜在的原发性和继发性耐药性，有相当一部分癌症患者并未能从这些新的免疫检查点抑制剂途径中获益。不同的ICIs及其通路在不同的肿瘤微环境中可能表现出不同的功能。因此，准确绘制不同类型肿瘤中每个通路的表达谱，以确定最合适的治疗方法，从而保证最佳结果，是至关重要的。