表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼，已成为EGFR敏感突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的首选一线治疗方法。尽管大多数患者对EGFR-TKIs治疗最初表现出明显的应答，但在治疗9 - 14个月后会对这些药物产生耐药。获得T790M突变是产生耐药性的最常见机制，在使用一线EGFR-TKIs治疗的患者中，已检测到高达50%的耐药性。奥希替尼是一种口服、不可逆的第三代EGFR-TKI，选择性靶向EGFR敏感突变和T790M。在III期AURA3研究中，EGFR-TKIs一线治疗后出现疾病进展的患者，比较奥希替尼和培美曲塞/顺铂二线治疗，奥希替尼较化疗明显提高客观缓解率（71% vs 31%， P<0.001）和PFS(10.1 vs 4.4个月，HR= 0.30, 95%CI: 0.23 0.41)。III期FLAURA研究也发现一线奥希替尼治疗较吉非替尼或厄洛替尼明显改善患者的PFS(18.9和10.4个月, P<0.001)，降低54%的无进展或死亡风险。因此，奥希替尼可用于EGFR突变-NSCLC患者的一线和二线治疗。但是，奥希替尼治疗后出现进展是必要的，并且进展后的治疗是一大挑战。因此。我国台湾的团队开展了一项研究，评估EGFR-T790M突变NSCLC患者奥希替尼进展后继续奥希替尼联合治疗的疗效，相关结果发表在Lung Cancer 杂志上。

纳入134例使用一代或二代EGFR-TKI进展后服用奥希替尼的患者。其中110例患者出现进展。44例因为死亡或进入其他研究被排除。60例患者接受继续治疗，其中42例患者只接受单独化疗，18例患者接受奥希替尼联合治疗。

60例接受继续治疗患者中，中位年龄为62.9岁(范围:53.1-72.0岁)，其中男性20例(33.3%)， 女性40例(66.7%)。26例(43.3%)有脑转移。19外显子缺失突变有34例(56.7%), L858R突变有20例 (33.3%), 以及罕见突变有6例(10.0%)。

中位随访时间18.6个月(8.7-31.4个月)。134例患者的中位无进展生存期（PFS）为11.5个月(4.7-24.5个月)，中位OS为26.8个月(9.9个月-未达到)。

           总体人群PFS和OS

18例奥希替尼联合治疗组中仍有11例在治疗（61.1%），明显高于单纯化疗组（10 /42例，23.8%）。联合组的生存率较单纯化疗组较高，6个月 (61.1% vs. 54.8%), 12个月 (44.4% vs. 26.2%), 18个月(22.2% vs. 14.3%), 和24个月 (16.7% vs. 4.8%)。接受以奥希替尼为基础的联合治疗的患者的中位OS未达到，明显长于单纯化疗组(7.8个月，p=0.017)。多因素分析，奥希替尼进展后继续奥希替尼联合治疗是OS的预后因素（调整的HR=0.39 (95% CI: 0.17–0.89, P=0.025)）。两组的ORR分别为11.1%和7.1% (P=0.282)。疾病控制率分别为100%和88.1% (P=0.126)。

          两组治疗的生存比较

             OS相关因素

在接受单纯化疗的患者中，最常见的方案包括铂和培美曲塞的组合。然而，单纯化疗方案也包括单纯培美曲塞;铂、培美曲塞和贝伐单抗的组合;长春瑞宾;多西他赛;吉西他滨;紫杉醇，纳武利尤单抗和贝伐单抗的组合。接受以奥西替尼为基础的联合治疗的患者均未接受铂为主的化疗方案。相反，联合化疗方案包括培美曲塞、长春瑞滨、多西他赛或吉西他滨，联合或不联合贝伐单抗。

           两组常用的化疗药物

两组最常见的不良反应是贫血(化疗组51.2%，奥希替尼联合治疗组34.8%)。单独化疗组其他不良反应包括血小板减少(31.0%)、肝炎(21.4%)、中性粒细胞减少(16.7%)和肺炎(2.4%)。奥希替尼联合治疗组中，常见的不良反应包括中性粒细胞减少(22.2%)、肝炎(22.2%)和血小板减少(11.1%)。两组不良反应发生率无显著差异。两组均未因不良事件而减少剂量或停止治疗。

综上，研究表明奥希替尼治疗进展后继续奥希替尼联合化疗可改善患者的OS。当然这需要随机对照研究进一步证实。

原始出处：

Po-Lan Su, Jeng-Shiuan Tsai, Szu-Chun Yang，et al. Survival benefit of osimertinib combination therapy in patients with T790M-positive non-small-cell lung cancer refractory to osimertinib treatment. Lung Cancer. 2021. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2021.06.014.