免疫检查点抑制剂常用于晚期黑色素瘤的治疗，比如常用的有CTLA4和PD1抑制剂。两者的联合能够获得大约58%的客观缓解率（ORR），但是3/4级的不良事件也明显增加。吲哚胺-2，3双加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）通路参与免疫逃逸。证据表明IDO通路的激活可增强免疫检查点的免疫抑制作用。临床前研究提示IDO通路抑制联合免疫检查点抑制剂可能增强抗肿瘤效应。因此，来自美国研究团队开展了一项II期研究，评估IDO抑制剂indoximod联合PD1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗晚期黑色素瘤的疗效和安全性。相关研究成果发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志上。

该研究为单臂的II期研究，免疫检查点抑制剂包括pembrolizumab (P), nivolumab (N), or ipilimumab(I)。使用剂量为批准的标准剂量。Indoximod剂量为1200 mg，口服，2次/天。主要研究终点为ORR，次要终点为PFS，疾病控制率（DCR），持续缓解时间（DoR）和OS。

研究纳入131例患者，114例（87%）患者使用了帕博利珠单抗（pembrolizumab）。最终疗效可评估人群包括89例非眼的黑色素瘤患者，其接受帕博利珠单抗联合indoximod。中位年龄为61.5岁(27–88 years)，56例患者(63%)为男性。4例患者(4%) 为不可切除的IIIB期, 6例患者(7%)为IIIC期, 79例患者(89%)为IV期。

                研究概况

疗效评估人群中的ORR为51%（包括18例CR，27例PR），DCR为70%（包括18例CR，27例PR和17例SD），中位DoR为33个月；13例既往接受过放疗的患者, 其ORR为64%（包括5例CR）。中位PFS为12.4个月(95% CI 6.4 to 24.9)。56例患者PDL1表达水可评估，其中30例患者(54%)为PDL1阳性。PDL1阳性和阴性患者的ORR分别为70% 和46%；DCR分别为87% 和62%。

                  疗效评估

中位出现疗效应答的时间为2.79个月(2.07,20.68)。取得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者有持久的应答，中位DOR为30.4个月(19.1, 32.7)。数据截止时，34例患者仍有应答。53例患者（60%）仍然存活，中位OS仍未达到。

毒性评估在114例患者进行，常见不良事件为疲劳(62.3%)，皮疹(40.4%)，瘙痒(35.1%)，恶心(28.1%)，腹泻(22.8%)，和关节痛(21.9%)。24例患者 (21%) 因为治疗相关不良事件导致中断治疗，常见原因为皮疹，转氨酶升高或脂肪酶和淀粉酶升高。

           常见不良事件

综上，研究表明IDO抑制剂indoximod联合PD1抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗晚期黑色素瘤有疗效且毒性可控，未来值得进一步探索。

原始出处：

Yousef Zakharia, Robert R McWilliams, Olivier Rixe, et al. Phase II trial of the IDO pathway inhibitor indoximod plus pembrolizumab for the treatment of patients with advanced melanoma. J Immunother Cancer. 2021 Jun;9(6):e002057.  doi: 10.1136/jitc-2020-002057.