大约12–15%胃癌患者携带HER2基因阳性。HER2阳性定义为免疫组化3+或免疫组化2+加上原位杂交（FISH）阳性+(ERBB2/CEP17 ≥ 2.0)。ToGA 临床试验证实，曲妥珠单抗（Trastuzumab）联合化疗明显改善HER2+胃癌患者的预后。在乳腺癌中起作用的其他抗HER2抑制剂在HER2+胃癌中接连失败。

Trastuzumab deruxtecan（T-DXd或DS-8201）是一种靶向HER2的抗体偶联药物(ADC)，利用了第一三共特有的ADC技术，将人源HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂（DXd）链接，靶向癌细胞，并将药物递送至细胞内部。T-DXd目前已被美国以及日本批准用于HER2+胃癌的后线治疗。欧盟也批准用于HER2+转移性乳腺癌。

近期，在Gastric Cancer上发表一篇综述，阐述了T-DXd的结构、作用机制以及临床前发现；在HER2+胃癌的临床作用；不良反应的管理还有未来的展望。

T-DXd一种靶向HER2的抗体偶联药物(ADC)，将人源HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶1抑制剂（DXd）链接，靶向癌细胞，并将药物递送至细胞内部。其药物/抗体比（DAR）大约为8，是目前批准的ADC最高值，而T-DM1（批准用于HER2+转移性乳腺癌）的DAR只有3.5。临床前实验提示T-DXd在HER2高表达细胞的抗肿瘤活性类似于T-DM1，并且在HER2低表达细胞也起到作用。

                            T-DXd的作用原理

临床疗效

I期DS8201 A-J101 和II期DESTINY-Gastric01临床试验(NCT03329690)确定了T-DXd的剂量以及疗效。II期DESTINY-Gastric01临床试验中，HER2+胃癌或胃食管连接处癌接受过2线或以上治疗，包括曲妥珠单抗，达到了主要研究终点。对比研究选择的治疗，T-DXd明显提高了患者的缓解率（51% vs 14%, P<0.001）。T-DXd的中位缓解时间为11.3个月，超过了一线曲妥珠单抗联合化疗（6个月）。

安全性和耐受性

I期和II期胃癌临床试验

大部分不良事件（AEs）0为胃肠道和血液学毒性。I期和II期临床试验的大部分的AEs相似，除了所有级别的中性粒细胞减少，其中II期试验较高为63%，I期试验为27%。发生在大于等于20%患者的AEs，≥ 3 级AEs常见的是贫血(30% versus 38%), 中性粒细胞减少(20% versus 51%), 白细胞减少(16% versus 21%)。治疗相关不良事（TEAEs）导致剂量减少的比例在I期试验中为16%，II期试验中为32%。但是在II期临床试验中，T-DXd对比研究者选择的治疗，TEAEs导致的剂量减少的比例为32%和34%。在DESTINY-Gastric01临床试验中，T-DXd出现≥ 3级血液学毒性的几率较高。同时，T-DXd组出现更高的治疗中止（15% versus 6%），更高的治疗中断(62% versus 37%)，提示临床医师需要注意加强对T-DXd的毒性管理。我们知道，曲妥珠单抗的常见毒性为心脏毒性，但是在DESTINY-Gastric01临床试验中，心脏毒性很低或观察不到。

                II期DESTINY-Gastric01临床试验的治疗相关不良事件

间质性肺病（ILD）：乳腺癌患者发生ILD的中位时间(中位, 194天; 范围： 42–535 天)较非乳腺癌患者明显延长(胃癌: 中位, 84.5天; 范围36–638天;肺癌: 中位, 86天; 范围41–255天; 结直肠癌: 中位, 80 天;范围22–132天)。

                               间质性肺病（ILD）的发生率

恶心是T-DXd治疗常见的治疗相关不良事件。任何级别的恶心发生比例，在DESTINY-Gastric01 临床试验中为63%，DESTINY-Breast01临床试验为78%。而≥ 3级别的恶心发生率分别为5%和8%。这些提示恶心的管理治疗在T-DXd治疗中比较重要。

T-DXd治疗的临床管理

间质性肺病（ILD）：相关的管理规范已有发表，需要常规进行监测，进行CT或胸片，血液学检查，血氧饱和度以及肺功能。同时在T-DXd治疗前，需要明确伴随疾病等情况。

                              间质性肺病（ILD）的治疗管理

恶心和呕吐：恶心呕吐的发生较常见，常用的治疗措施为预防性使用止呕药物。NCCN指南建议糖皮质激素，5-HT3抑制剂，和或阿瑞匹坦。同时也要根据迟发性或急性等来进行用药。

血液学毒性：粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)常用于中性粒细胞降低的治疗。研究者建议治疗后第8，15天进行血液学检查。如有需要，应用G-CSF治疗。

未来前景

目前正在进行的临床试验有II期DESTINY-Gastric02试验 (NCT04014075; T-DXd; 二线)， 1b/2期 DESTINY-Gastric03 试验 (NCT04379596; T-DXd单药or T-DXd + 化疗 和或 durvalumab; Part 1：二线或后线治疗; Part 2：一线), III期 DESTINY-Gastric04 试验 (NCT04704934; T-DXd or ramucirumab + 紫杉醇; 二线)。希望这些研究能促进T-DXd在HER2+胃癌的治疗。

探索性研究DES-TINY-Gastric01中，纳入HER2低表达患者 (IHC 2 + /ISH- [队列1] or IHC 1 + [队列2]) ，队列1的客观缓解率为26.3%, 中位PFS 和OS 分别为 4.4和7.8个月；队列2的客观缓解率为9.5%, 中位PFS 和OS 分别为 2.8和8.5个月。而在HER2低表达的乳腺癌中，T-DXd治疗的客观缓解率为37%, 中位PFS 和OS 分别为 11.1和29.4个月。因此，T-DXd在HER2低表达的患者也展示了一定的抗肿瘤疗效。

综上，该综述阐明了T-DXd在HER2+胃癌中的疗效以及安全性，并对常见不良事件进行的管理建议，最后展望了T-DXd在HER2+胃癌的前景。数据表明T-DXd在HER2+胃癌曲妥珠单抗失败后仍有较好的疗效并且安全性和耐受可控。

原始出处：

Shitara, K., Baba, E., Fujitani, K. et al. Discovery and development of trastuzumab deruxtecan and safety management for patients with HER2-positive gastric cancer. Gastric Cancer (2021). https://doi.org/10.1007/s10120-021-01196-3