摘 要

精神疾病临床疗效欠佳，寻找新的治疗靶点和新型药物尤为重要。目前已有研究发现神经免疫反应与精神疾病密切相关，且大量研究证实锌指蛋白A20（A20）在精神疾病中具有抗炎作用机制。A20可抑制多种炎性通路的激活，促进小胶质细胞向抗炎表型转化，发挥其抗炎特性，缓解脑部神经炎症，还可抑制中枢神经系统炎性细胞的激活，减少神经元凋亡，保护神经细胞免受损伤，缓解精神症状，在精神疾病中发挥重要作用。阐明上述作用机制可为精神疾病的发病机制提供新的视角，并为未来的治疗策略提供可能的靶点。

关键词 

锌指蛋白A20；精神疾病；抑郁障碍；双相障碍；精神分裂症；神经炎症；抗炎作用

精神疾病是一组包含认知障碍、情绪紊乱和行为异常等复杂症状的疾病，如重性抑郁障碍、双相障碍和精神分裂症等，具有患病率高、复发率高和有效治疗率低等特点，给社会带来了极大的医疗经济负担^[1]。中枢神经系统的炎症反应已被证实是精神疾病发病机制中的关键环节^[2]。锌指蛋白A20，亦称为肿瘤坏死因子α诱导蛋白3（tumor necrosis factor-alpha-induced protein 3，TNFAIP3），通过抑制中枢神经系统内的炎症级联反应调节炎症过程，在多种炎性疾病中发挥重要作用^[3]。本文深入探讨关于A20参与精神疾病的研究进展，分别就A20的结构与功能、A20在精神疾病中的潜在价值、作用机制及治疗价值进行综述，为精神疾病的发病机制研究和治疗药物的开发提供新的视角和潜在靶点。

1 A20的结构和功能

1.1 A20的生物学结构 A20是一种具有高度生理活性的亲水蛋白质。其具有氨基（N）端和羧基（C）端：N端是一个特征结构区域，具有去泛素化酶活性，可从受体相互作用蛋白（receptor-interacting protein，RIP）中去除赖氨酸63（k63）连接的多聚泛素链，阻止其与核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号必需调节剂的相互作用，进而抑制蛋白酶体降解；C端是锌指区，具有泛素连接酶活性，可促进受体相互作用蛋白激酶1（receptor-interacting protein kinase 1，RIPK1）上赖氨酸48（k48）连接的多聚泛素化，促进蛋白酶体降解^[4]。

1.2 A20的抗炎作用 A20作为一种关键的抗炎调节因子，通过多种机制调控细胞信号通路，发挥抗炎特性。A20独特的去泛素化酶活性和泛素连接酶活性，使其能够去除信号分子上的泛素化修饰，从而有效抑制NF-κB信号通路的激活，进而减少炎性因子的表达^[5-6]。此外，A20通过激活自噬过程，促进细胞内部环境的清洁，清除活性氧（reactive oxygen species，ROS），减少炎症介质的积累，在细胞层面上降低炎症反应^[7]。

1.3 A20的神经保护作用 A20通过多种机制保护神经细胞免受损伤和凋亡。A20的锌指结构域与肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）信号通路中的蛋白，如受体相互作用蛋白1（receptor interacting protein 1, RIP1），相互作用，抑制其泛素化，减少TNF诱导的细胞凋亡^[8]。A20通过抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3炎症小体（NOD-like receptor protein 3 inflammasome, NLRP3 inflammasome）的激活，减少含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1（cysteinyl aspartate specific proteinase-1, Caspase-1）的活化，从而抑制白细胞介素-1β（interleukin-1 beta, IL-1β）的成熟和分泌，减少炎症反应和细胞凋亡^[9]。有研究证实，在大鼠脑缺血-再灌注模型中敲除A20后神经元凋亡增加，过表达A20则可抑制大鼠神经功能损伤，减少脑梗死体积^[10-11]。还有研究表明A20可抑制TNF诱导的神经元凋亡，改善神经功能缺损^[12]。这些研究成果探索了A20在发挥神经保护作用中的多重机制，为深入理解其在神经精神疾病中的作用提供了重要信息。

2 A20在精神疾病中的潜在价值

A20的表达可能在一定程度上反映了中枢神经系统炎性损伤和应激状态。动物抑郁模型中正常小鼠海马可检测到A20的表达，屈易萃等^[13]通过慢性束缚应激抑郁模型，发现抑郁小鼠海马A20的表达水平降低，TNF-α和白细胞介素-6（interleukin6, IL-6）水平显著升高。此外，使用慢性不可预知温和应激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）抑郁模型的研究也发现A20可作为干预抑郁症的一个重要抗炎靶点^[14]。

LIN等^[15]对91例重性抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）患者分析发现，与健康人群相比，MDD患者外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell, PBMC）中A20表达显著降低，且CHEN等^[16]通过17项汉密尔顿抑郁量表评估症状，发现MDD患者的焦虑状态与A20 mRNA水平之间存在负性相关。BARZMAN等^[17]招募10例青少年双相障碍（bipolar disorder, BD）患者，使用儿童和青少年攻击性简要分级量表（brief rating of aggression by children and adolescents, BRACHA）评估儿童和青少年患者攻击行为，并对患者PBMC进行RNA测序，发现BD患者的攻击性行为与A20 mRNA水平呈正相关。

上述研究表明，外周血A20的表达水平在一定程度上可能反映精神疾病患者的情绪状态，未来或可成为精神疾病诊断和预测的潜在生物标志物。

3 A20在精神疾病中的作用机制及治疗价值

3.1 A20与重性抑郁障碍 研究显示，MDD患者常伴有胶质细胞免疫状态改变和炎性标志物水平升高^[2,18]。A20可抑制NF-κB信号通路的激活，调控小胶质细胞的活化，具有抑制神经炎症、调节炎性状态和缓解抑郁样行为等作用。小胶质细胞是大脑内常见的驻留免疫细胞，参与多种疾病的发生^[19]。在MDD患者脑中可发现小胶质细胞激活^[20]。条件性敲除小鼠髓系细胞的A20后，发现小鼠脑内小胶质细胞密度增加^[21]。也有研究发现，A20表达下调会激活NF-κB信号通路，活化小胶质细胞，加剧炎症反应^[22]，而A20的完全缺失则可能导致小胶质细胞的过度激活、星形胶质细胞的反应性增生、内皮细胞的激活、氧化/亚硝化应激的增加，引发神经炎症^[23]。上述结果说明在中枢神经系统中A20可作为MDD患者神经炎症的驱动因子之一。HAN等^[24]通过体内外实验证实A20在激活自噬和抑制NF-κB信号通路中具有抗炎作用。糖原合成激酶3β（glycogen synthase kinase-3, GSK-3β）作为小胶质细胞炎症反应的关键调节因子，可刺激TNF-α、IL-6和IL-1β等炎性因子的产生。陈虹云等^[14]在CUMS抑郁模型中发现，四逆散治疗可干扰GSK-3β与A20的相互作用，上调A20的表达，抑制小胶质细胞M1极化引起的神经炎症反应，改善小鼠的抑郁样行为。WU等^[25]通过体内和体外模型验证，补骨脂查尔酮可上调小胶质细胞中A20的表达，增强A20与自噬受体蛋白（tax1 binding protein 1, TAX1BP1）的相互作用，发挥抗神经炎症和抗抑郁作用。

A20可通过调控Toll样受体（Toll-like receptors, TLR）信号通路改变外周炎性状态，改善患者抑郁样行为。TLR信号通路可作为MDD炎症反应的激活通路。A20作为TLR信号通路的关键性负调控因子，可通过去泛素化肿瘤坏死因子受体相关因子6（TNF receptor associated factor 6, TRAF6）抑制NF-κB通路的激活，从而抑制一系列炎性级联反应的发生^[15]。HUNG等^[26]纳入79例MDD患者和53名健康对照，对MDD患者血样TLR通路负调节因子的mRNA表达水平分析发现A20表达水平较低，且在接受4周5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI）或5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI）治疗后，仅接受SSRI类药物治疗的患者A20表达升高。为进一步探究SSRI类药物的作用机制，该研究使用氟西汀处理脂多糖诱导的细胞进行体外实验，验证了氟西汀可能通过提高A20的表达减轻MDD患者的炎性反应，为氟西汀减轻炎症的独特外周机制提供了新的证据^[26]。

上述动物和临床研究验证了抗抑郁药物能诱导A20的增加，这为抑郁障碍的治疗提供了新的靶点。未来可利用抑郁动物模型，在使用抗抑郁药物的基础上增加A20诱导剂或过表达A20，或可成为抗抑郁治疗的新研究方向。

3.2 A20与双相障碍 近年来，免疫反应和神经炎症逐渐成为BD病理生理机制研究的新方向^[27]。A20凭借其对蛋白独特的特异性修饰作用，抑制NF-κB信号通路的激活，降低多种炎性因子的表达水平^[28]。目前，A20与BD的研究文献发表较少，仅有的一项临床研究发现BD患者PBMC中A20表达异常。该研究使用实时荧光定量PCR检测BD患者和健康对照PBMC中的炎性因子后发现，BD患者抑郁发作期和缓解期，A20表达显著升高，但躁狂发作期间，A20升高不明显，同样方法检测BD患者后代的PBMC，发现BD患者的A20表达显著高于其健康后代^[29]。该变化或许与BD患者所处的情绪状态相关，未来可进一步扩大样本量，开展前瞻性的追踪研究，以深入探究A20在BD患者病理生理机制中的作用。

3.3 A20与精神分裂症 精神分裂症（schizophrenia, SCZ）患者常常表现出脑结构异常和功能紊乱，神经免疫反应被广泛认为是其发病的主要机制之一。小胶质细胞作为中枢神经系统的先天性免疫细胞，在炎症状态下可迅速被激活^[30-31]，释放促炎性因子，进而损害精神分裂症患者的学习与认知功能^[32]。A20蛋白对NF-κB信号通路有调控作用，能够促进小胶质细胞向抗炎表型转变。在A20功能缺失的情况下，小胶质细胞倾向于表达更高水平的促炎细胞因子，这可能引起CD8⁺T细胞的浸润，从而破坏中枢神经系统的稳态^[33-34]。此外，近期的基因表达谱研究揭示，与健康对照相比，A20在精神分裂症患者的单核细胞中表达降低^[35]。上述结果表明，A20在精神分裂症中可通过调控炎性细胞改善SCZ患者的炎性状态。随着研究的进一步深入，A20的具体调控机制也将会被挖掘，未来可能成为治疗SCZ的潜在靶点。

4 总结与展望

综上所述，A20具有抗神经炎症和神经保护作用，可多靶点抑制炎性通路的激活，抑制小胶质细胞的活化，保护细胞免受促炎性因子诱导的细胞凋亡和炎症反应。在精神疾病中，A20表达水平降低，与疾病严重程度负相关。A20可调控精神疾病的炎症反应，发挥神经保护作用。

目前关于A20的精神疾病研究已取得一定进展，但仍存在以下局限性：首先，精神疾病的病理生理机制仍未完全明确，A20在患者发病机制中的具体作用仍未可知；其次，由于大脑结构复杂，脑内神经炎症和免疫治疗仍存在较多未知性，且缺乏大量相关动物实验和临床研究验证。未来的研究可进一步明确锌指蛋白A20在特定细胞和特定脑区的作用，将免疫与神经炎症相结合，确定神经炎症与精神疾病的因果关系，进一步探索炎性因子与精神疾病的关联，积极寻找炎症相关的生物标志物，为精神疾病的诊断、治疗和预后提供更多可能性。

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DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2024.12.010