昼夜节律是哺乳动物适应地球自转而形成的生理现象，其调控涉及大脑中央生物钟和全身各组织的外周生物钟。昼夜节律紊乱，如倒时差或夜班工作，已被证明与多种健康问题相关，包括乳腺癌、2型糖尿病等疾病风险的增加。夜班工作在全球工作人群中普遍存在，欧洲2015年的调查显示19%的劳动者从事轮班工作，2021年的数据显示约38%的人至少偶尔在晚10点至次日凌晨5点之间工作，其中女性比例为27%。

孕期夜班工作可能对胎儿健康产生不良影响，研究表明其与流产、早产和低出生体重等妊娠并发症相关。然而，夜班工作如何通过表观遗传机制影响胎儿仍不清楚。DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰，其在胎儿发育过程中起关键作用。既往研究发现孕期夜班工作与胎盘组织中的DNA甲基化变化相关，但尚无研究探讨其在脐带血中的表现。因此，本研究旨在利用多队列数据，分析孕期夜班工作与新生儿脐带血DNA甲基化的关系，探索昼夜节律紊乱对胎儿健康的潜在表观遗传影响。

本研究纳入了孕期和儿童表观遗传学（PACE）联盟的七项独立队列研究，包括英国ALSPAC、美国EAGeR、荷兰Generation R、西班牙INMA、挪威MoBa（两个子队列）和德国POSEIDON研究，共计4487对母婴数据。本研究采用队列研究设计，各研究均经过当地伦理委员会批准，所有参与者均签署了知情同意书。

孕期夜班工作暴露数据通过各队列的问卷调查收集，由各研究团队根据不同的时间点和定义进行归一化处理，最终归类为“任何夜班工作”与“无夜班工作”两组。脐带血DNA甲基化测定使用Illumina Infinium 450K或EPIC BeadChip芯片进行，不同队列独立完成质量控制和标准化处理。

统计分析采用稳健线性回归模型，调整母体年龄、教育水平、孕期吸烟情况、细胞类型、批次效应和婴儿性别等混杂因素。个体队列分析后，结果进行两阶段荟萃分析，并使用多重校正方法控制假发现率（FDR）。此外，研究还进行了功能富集分析、与既往表观遗传研究对比分析、甲基化数量性状位点（mQTL）分析、基因表达调控甲基化（eQTM）分析，并与小鼠孕期昼夜节律紊乱模型的数据进行比对，以评估相关基因的潜在生物学意义。

在纳入的4487对母婴中，各队列母亲孕期夜班工作的比例介于3.4%至26.3%之间。荟萃分析结果显示，孕期夜班工作与3个位点的DNA甲基化水平显著相关（FDR调整后P<0.05）：cg10945885（β=0.38%，SE=0.07）、cg00773359（β=0.25%，SE=0.05）和cg21836426（β=-0.29%，SE=0.05）。这些位点的DNA甲基化变化在既往研究中与胎龄、儿童及青少年BMI等表型相关。

进一步分析显示，在一项小鼠孕期昼夜节律紊乱模型研究中，与本研究发现相关的16个位点对应的10个同源基因中，有8个基因在小鼠实验中表现出显著的DNA甲基化改变（富集P=1.62×10⁻¹¹）。此外，功能富集分析表明这些CpG位点涉及多个生物学过程，如胚胎发育、代谢调控和昼夜节律调节。与既往EWAS研究对比，本研究中发现的CpG位点在胎龄、出生体重、BMI以及夜班工作等多个研究中均有所报道，进一步支持其生物学相关性。

此外，甲基化数量性状位点（mQTL）分析揭示了多个CpG位点受遗传因素影响，而基因表达调控甲基化（eQTM）分析则发现这些CpG位点可能调控相关基因的表达，提示其在胎儿发育中的潜在作用。

FDR显著性CpG主要荟萃分析的森林图

本研究在大规模多队列数据中发现，孕期夜班工作与新生儿脐带血DNA甲基化的特定位点存在显著关联，并且这些CpG位点与昼夜节律、胎儿生长及代谢相关的基因具有高度一致性。进一步的动物模型研究表明，昼夜节律紊乱可导致胎儿DNA甲基化的广泛变化，支持本研究的发现。

这些结果表明，孕期夜班工作可能通过表观遗传机制影响胎儿的健康，并可能增加其远期代谢疾病风险。然而，本研究的分析仅限于欧洲人群，未来需要更大规模的多种族研究来验证这些发现。此外，由于DNA甲基化模式具有组织特异性，未来研究还应进一步探讨不同组织间的差异及其对健康的长期影响。本研究强化了昼夜节律紊乱可能通过DNA甲基化影响胎儿健康的证据，为孕期工作时间管理和母婴健康政策提供了新的科学依据。

原始出处：

Associations of maternal night shift work during pregnancy with DNA methylation in offspring: a meta-analysis in the PACE consortium. Clin Epigenetics. 2025 Jan 22;17(1):12. doi: 10.1186/s13148-024-01810-y. PMID: 39844285; PMCID: PMC11756212.