川崎病（Kawasaki disease, KD）是一种急性儿童全身性血管炎，主要累及冠状动脉，可能导致冠状动脉异常（coronary artery abnormalities, CAA）。虽然多数KD患者对静脉丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）治疗有良好反应，但约10%-20%的患者对初始治疗无应答，仍持续发热，从而增加心脏并发症的风险。

研究发现，钙调磷酸酶（calcineurin）信号通路在KD发病过程中起重要作用，某些单核苷酸多态性（SNPs）影响KD及CAA的易感性。ITPKC和CASP3基因的功能性SNPs可能增强免疫细胞活化，而ORAI1基因突变影响钙通道信号传导，进一步促进炎症反应。基于这些遗传及病理生理学证据，本研究探讨了钙调磷酸酶抑制剂环孢霉素（Cyclosporine A, CSA）在KD合并CAA或治疗抵抗患者中的应用，分析其疗效和安全性，并提供剂量指导，以期为KD的个体化治疗提供依据。

本研究为单中心回顾性研究，分析2013年至2023年在美国圣地亚哥Rady儿童医院（RCHSD）接受CSA治疗的KD患者的临床数据。研究纳入符合以下条件的KD患者：（1）因冠状动脉异常（左前降支或右冠状动脉Z评分≥2.5）接受CSA治疗；（2）对IVIG和英夫利昔单抗均无反应（IVIG结束36小时后仍持续发热，或接受英夫利昔单抗5-10 mg/kg后24小时仍持续发热）。最终，共33例患者符合纳入标准，其中25例因CAA接受CSA治疗，8例因治疗抵抗使用CSA。

所有患者均接受静脉注射IVIG（2 g/kg），并随后使用英夫利昔单抗（2015年5月前剂量为5 mg/kg，之后调整为10 mg/kg）。2014年之前，有4例患者初始接受静脉注射CSA（3 mg/kg/d），随后改为口服给药；自2014年起，所有患者均采用口服CSA。目标剂量为5 mg/kg/d，每12小时分次给药，监测给药后2小时血药浓度（目标范围300-600 ng/ml）。所有患者在使用CSA期间均补充口服镁制剂，以防止低镁血症。

研究主要终点包括：冠状动脉Z评分变化（基线、2周、6周及1年随访）；安全性评估，包括不良事件发生率。统计分析使用Microsoft Excel 16和SPSS 29.0进行。

本研究共纳入33例KD患者，其中72.7%为男性，30.3%为多种族背景。24例（72.7%）患者符合AHA完整KD诊断标准，9例为不完全KD。患者确诊时的中位病程为5天（IQR 4.5-6）。基线超声心动图显示，左前降支（LAD）和右冠状动脉（RCA）中位Z评分分别为2.6（IQR 1.5-3.6）和1.6（IQR 0.5-2.8）。

在治疗过程中，所有患者均接受CSA作为最后的抗炎治疗，除2例患者外，其余均无额外抗炎需求。25例CAA患者中，仅1例因CAA进展接受了额外的阿那白滞素（anakinra）和口服糖皮质激素。8例治疗抵抗患者中，1例因炎症指标持续升高接受了口服糖皮质激素治疗。CSA的中位治疗时间（含减量期）为CAA患者28天（范围3-73天），治疗抵抗患者41天（范围2-90天）。

冠状动脉Z评分变化显示，所有CAA患者在2周和6周随访时Z评分均有所改善。LAD的2周Z评分中位值为2.5（IQR 1.6-4.0），6周时降至2.0（IQR 1.1-3.5）；RCA的2周Z评分中位值为2.0（IQR 1.4-3.4），6周时降至1.3（IQR 0.4-2.3）。其中3例患者在2周随访时已恢复至正常，无需6周随访。在1年随访中（21例患者），LAD和RCA的Z评分中位值分别降至1.2（IQR 0.6-2.1）和0.7（IQR 0.1-1.3），提示CSA治疗在长期随访中对冠状动脉扩张的改善具有持续性。

安全性方面，2例患者发生严重不良事件：1例出现可逆性后部脑病综合征（posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES），1例发生EB病毒相关淋巴增殖性疾病（EBV-associated lymphoproliferative disorder）。两例患者在停用CSA后完全康复。此外，所有患者均未发生严重感染、肾功能损害或明显的血压异常。

按治疗组列出的环孢素给药和冠状动脉结果

本研究回顾性分析了33例KD患者使用CSA治疗的疗效和安全性，结果显示CSA能够有效改善KD合并CAA患者的冠状动脉扩张情况，且在大多数患者中耐受性良好。对于IVIG和英夫利昔单抗治疗失败的患者，CSA作为三线治疗能够在较短时间内改善炎症状态，并促进冠状动脉恢复正常。

研究进一步明确了CSA的最佳给药方式和剂量（口服5 mg/kg/d，每12小时分次服用），并提出了血药浓度监测（目标浓度300-600 ng/ml）及联合口服镁补充的管理策略。尽管本研究发现CSA总体耐受性较好，但仍需警惕可能的严重不良事件，如PRES和EBV相关淋巴增殖性疾病，因此在临床应用中应进行密切监测。

本研究为KD患者的个体化治疗提供了新的证据，支持CSA在KD合并CAA或治疗抵抗患者中的应用。然而，受限于单中心回顾性研究的性质，未来仍需大规模、多中心的前瞻性研究进一步验证CSA在KD中的长期疗效和安全性。

原始出处：

Cyclosporine Treatment in Patients with Kawasaki Disease and Coronary Artery Aneurysms or Treatment Resistance Bellicini, Irene et al. The Journal of Pediatrics, Volume 0, Issue 0, 114479