摘 要 结核性脑膜脑炎（tuberculous meningoencephalitis, TBME）临床表现多种多样，辅助检查手段对结核杆菌的敏感性和特异性各不相同，不能及时为本病的诊断提供有力帮助，可能延误治疗。抗突触蛋白-3α抗体介导的自身免疫性脑炎报告仍较少，结核性脑膜脑炎重叠抗突触蛋白-3α抗体相关脑炎国内外尚无报告。本文报告1例结核性脑膜脑炎重叠抗突触蛋白-3α抗体相关脑炎病例，为今后更好地诊治该类疾病提供基础。该患者为中年女性，因“头痛、乱语1个月，左侧肢体乏力1 d”入院。腰椎穿刺结果显示脑脊液压力明显升高，淋巴细胞数增加，糖、氯降低。头颅增强MRI提示颅内多发病灶、颅底脑膜强化及明显脑积水，临床初步诊断为结核性脑膜脑炎，同时血及脑脊液抗突触蛋白-3α抗体阳性。予抗结核、大剂量免疫球蛋白冲击、激素抗炎等综合治疗后，患者临床症状、脑脊液及MRI病灶好转出院。

关键词 

结核性脑膜脑炎；突触蛋白类；脑炎；自身免疫疾病；重叠综合征；磁共振成像；脑脊液

结核性脑膜脑炎（tuberculous meningoencephalitis, TBME）是由结核杆菌引起的非化脓性脑膜脑炎，病死率和致残率较高^[1]。典型病例的诊断相对简单，但不典型病例表现多样。此外，辅助检查手段对结核杆菌敏感性和特异性的差异，导致假阴性和假阳性结果，影响了及时诊断和救治^[2-3]。自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis, AE）是一类由抗体介导的中枢神经系统自身免疫疾病，以产生针对神经细胞膜、突触蛋白、离子通道及受体的抗体为特征，导致多样的临床表现^[4-5]。GRESA-ARRIBAS等^[6]在2016年首次报告了抗突触蛋白-3α（neurexin-3α）抗体介导的自身免疫性脑炎。然而，目前针对这一抗体的研究仍较为有限，且国内外尚无结核性脑膜脑炎重叠抗突触蛋白-3α抗体相关脑炎的报告。本文报告1例可能的重叠病例，以期为更好地诊治提供基础。

1 临床资料

患者，女，49岁，因“头痛和乱语1个月，左侧肢体乏力1 d”于2023年5月30日入院。患者于1个月前无明显诱因出现头痛，伴乱语，曾在当地医院住院治疗，诊断为“脑梗死”，但经改善循环、营养神经、抗血小板聚集、调脂等治疗后，症状未见好转。1 d前突发左侧肢体乏力，行走时左下肢拖步，伴精神疲乏、烦躁乱语，家属遂将患者送至我院就诊。既往有高血压病史，具体情况不详。

体格检查：体温36.3℃，脉搏85次/min，呼吸20次/min，血压141 mmHg/95 mmHg。患者昏睡，烦躁乱语，构音含糊，查体欠合作。双侧眼球明显突出，结膜水肿，双侧瞳孔等大等圆，直径约4.0 mm，左侧瞳孔对光反射灵敏，右侧瞳孔对光反射迟钝。左侧鼻唇沟稍浅，口角稍右歪。张口伸舌不合作，左上肢肌力3级，左下肢肌力1级，右侧肢体肌力5级，左侧肢体肌张力降低，四肢腱反射减弱，双侧Babinski征阴性，颈抵抗、颏胸距为4横指，双侧Kernig征阴性。

生化全套：钠128.00 mmol/L（参考值137~147 mmol/L），氯90.70 mmol/L（参考值99~110 mmol/L）。D-二聚体1240 μg/L（参考值0~550 μg/L）。抗核抗体谱：抗SSA阳性。甲功三项：促甲状腺激素0.319 μIU/mL（参考值0.38~5.33 μIU/mL）。三大常规、止凝血、传染病八项、肿瘤标志物、风湿三项、免疫五项、降钙素原、结核抗体、结核感染T淋巴细胞斑点试验（T cell spot detection，T-SPOT）、纯蛋白衍化物（purified protein derivative，PPD）试验、血管炎四项、狼疮抗凝物均无异常。心脏彩超：左室舒张功能下降。胸部CT：双肺下叶及左肺上叶下舌段少许炎症，左肺上叶小结节。全腹部CT未见异常。颅脑MRI：幕上、幕下脑内多发病灶，考虑脑膜脑炎；幕上脑室扩大，考虑梗阻性脑积水。颅脑增强MRI脑膜呈结节状、斑片状强化，以脑底池、左侧额颞岛叶为主，考虑结核性脑膜脑炎可能。见图1。腰椎穿刺：脑脊液压力>330 mmH₂O（参考值80~180 mmH₂O）；常规检查+生化组合示，白细胞0.441×10⁹/L（参考值0~0.008×10⁹/L），淋巴细胞比例87%，氯化物101.2 mmol/L（参考值120~132 mmol/L），葡萄糖1.27 mmol/L（参考值2.8~4.5 mmol/L），蛋白2.67 g/L（参考值0.15~0.45 g/L），乳酸6.09 mmol/L（参考值1.1~2.4 mmol/L）；脑脊液病原微生物宏基因组二代测序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）检测、脑脊液隐球菌抗原、脑脊液培养无异常；脑脊液涂片找细菌、真菌、新型隐球菌、抗酸杆菌均无异常。6月3日血清及脑脊液抗突触蛋白-3α抗体阳性（1∶32）。6月16日脑脊液结核与非结核分枝杆菌靶向检测提示结核分枝杆菌阳性。诊断为结核性脑膜脑炎重叠抗突触蛋白-3α抗体相关脑炎可能。

图1   患者颅脑MRI结果 　A. 治疗前第三脑室、侧脑室扩张积水（长箭头）；B. 治疗前病灶呈T₂FLAIR高信号，水肿明显（短箭头）；C. 增强扫描示颅底明显结节样强化（方框）；D. 治疗后脑室扩张恢复（长箭头），脑水肿减轻（短箭头）。Fig.1   Patient’s brain MRI results

在患者入院第2天结合腰椎穿刺和MRI结果停用抗血小板聚集、调脂稳定斑块治疗，予异烟肼600 mg/d、利福平600 mg/d、乙胺丁醇600 mg/d、吡嗪酰胺1.5 g/d、利奈唑胺（600 mg，每日2次）抗结核，并予抗癫痫、激素抗炎、脱水降低颅内压、控制血压、补钠等治疗，抗体结果阳性后予大剂量免疫球蛋白冲击[0.4 g/（kg·d），连用5 d]，患者意识水平好转，神志逐渐转清，可配合完成指令动作，肢体无力较入院前好转，家属搀扶下可于床边站立，但无法进行言语交流对答，无发热，无肢体抽搐，颈抵抗，颏胸距3横指。7月13日复查腰椎穿刺术，测得脑脊液压力为130 mmH₂O，脑脊液常规检查+生化组合示白细胞0.116×10⁹/L，淋巴细胞比例98.3%，氯化物120.2 mmol/L，葡萄糖4.42 mmol/L，蛋白定量1.47 g/L。8月17日复查头颅MRI：颅内病灶水肿较前稍缩小；双侧大脑半球肿胀及脑室扩张较前减轻，见图1。患者临床症状、脑脊液及影像结果均较入院前逐步改善，病情好转。

2 讨论

该患者为中年女性，呈亚急性病程。此次因烦躁乱语、精神异常及左侧肢体无力前来就诊。神经系统查体示嗜睡、双侧眼球突出、结膜水肿、左侧肢体瘫痪及脑膜刺激征阳性。腰椎穿刺结果显示脑脊液压力明显升高，白细胞数增加，淋巴细胞为主，糖、氯降低。头颅增强MRI提示颅内多发病灶、颅底脑膜强化及明显脑积水，临床初步诊断为结核性脑膜脑炎。患者否认既往结核病史，胸腹部CT无结核病灶。脑脊液mNGS、培养、血清结核抗体、T-SPOT及PPD试验均为阴性，但血液及脑脊液中的抗突触蛋白-3α抗体呈阳性。是否可以仅考虑抗突触蛋白-3α抗体相关脑炎，排除结核性脑膜脑炎？

GRESA-ARRIBAS等^[6]在体外实验中发现，突触蛋白-3α抗体可减少神经元突触蛋白-3α表达，影响突触发育。AOTO等^[7]指出，突触蛋白-3α抗体或导致中枢神经系统内γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）与α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）间失衡，可能引发癫痫、精神障碍和自闭症^[8-10]。COSTA等^[11]认为抗突触蛋白-3α抗体相关脑炎是感染后脑炎，感染性炎症破坏血脑屏障，使抗体进入中枢并引发免疫炎症。这类脑炎通常表现为精神行为异常、癫痫发作、意识障碍^[12-14]，似乎可以解释本患者的症状，但需与单纯疱疹性脑炎、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎、抗AMPAR脑炎及TBME鉴别。单纯疱疹性脑炎多为急性起病，可能出现乱语、精神异常及癫痫发作，但脑脊液压力较少超过330 mmH₂O，白细胞数轻度增加，蛋白轻至中度升高，影像学无脑积水，增强无明显脑膜结节样强化，病原学检测可发现病毒^[15]；抗NMDAR和抗AMPAR脑炎也可能有相似症状，但通常无脑膜受累，NMDAR脑炎常伴畸胎瘤，AMPAR脑炎多伴有肺癌或胸腺瘤^[16]；TBME的病原学诊断率较低，世界卫生组织推荐使用TB-Xpert，其敏感度为27%^[17]，而脑脊液培养、抗酸染色及TB-DNA检测阳性率合计约为10%^[18]。

根据《2019中国中枢神经系统结核病诊疗指南》^[19]，在缺乏病原学证据时，应结合临床表现、脑脊液特点、影像学结果及其他部位结核评分诊断。本例患者临床评分为15分（临床表现6分、脑脊液4分、影像学5分），符合高度疑似结核感染的标准（≥12分或≥10分）。进一步脑脊液结核与非结核分枝杆菌靶向检测^[20]，最终检测出结核分枝杆菌，诊断为结核性脑膜脑炎重叠抗突触蛋白-3α抗体相关脑炎可能。

患者的脑病表现和辅助检查结果符合TBME特点，但抗突触蛋白-3α抗体阳性，考虑存在重叠抗突触蛋白-3α抗体相关脑炎可能。文献中尚无此类抗体相关脑炎累及脑膜和结节强化的报道，推测其可能由结核感染继发免疫炎症所致。研究表明，异烟肼作为单胺氧化酶A抑制剂，可通过上调T细胞5-羟色胺自分泌途径，增强CD8⁺ T细胞活性^[21]，可能在患者的免疫炎症中发挥作用。因此，本病例以抗结核为主，兼顾免疫调节治疗。自入院第2天起，患者持续接受抗结核和激素治疗，确认抗突触蛋白-3α抗体阳性后，予以大剂量免疫球蛋白冲击治疗以减少免疫损伤。关于抗突触蛋白-3α抗体的致病性及诊断标准尚无统一意见，需更多研究来完善。

综上所述，本文报告了1例可能的结核性脑膜脑炎重叠抗突触蛋白-3α抗体相关脑炎病例，提醒在结核病诊断中应注意假阴性问题。当考虑结核性脑膜脑炎时，应全面分析病史及查体，可尝试诊断性抗结核治疗以助确诊。对于自身免疫抗体，应辨别其为致病抗体还是伴随抗体^[22]。此外，本病例提示颅内结核感染与抗突触蛋白-3α抗体的关系值得关注，未来研究可探索抗结核药物对免疫细胞功能的调控机制及其在脑炎治疗中的作用，为重叠性脑炎的诊治提供新思路。

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DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2024.12.006