CAR-T后免疫重建

CD19 CAR-T细胞治疗后的免疫缺陷可能会持续很长时间，使患者容易感染和非复发死亡，此外对于B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），免疫重建（IR）的预后影响仍然不明确，也未进行详细的交叉产品比较。因此学者开展了一项回顾性观察性研究，对105例B-NHL患者的淋巴细胞亚群和免疫球蛋白水平进行了纵向表征，以评估CD19 CAR-T治疗后免疫恢复的模式以及免疫重建对感染、非复发死亡率和生存结局的影响，近日发表于《HemaSphere》。

研究结果

作者定义了三个关键的IR标准：CD4+ T辅助（T_H）细胞> 200/μL，任何可检测到的B细胞，血清免疫球蛋白G（IgG）水平>4g/L。

中位随访24.6个月，38.1%的患者出现T_H细胞，11.4%出现B细胞，41% IgG恢复; 39.1%的患者从未表现出任何谱系的重建，37.1%的患者至少恢复一个IR标准，18.1%恢复两个以上的标准，只有5.7%的患者全部恢复三个标准。值得注意的是，对CD19 CAR-T难治的患者中72%从未显示出任何IR标准的恢复。

T_H细胞、B细胞、IgG细胞1年累计恢复率分别为55.4%、17.5%、52.7%；且出现明显的产品特异性差异，包括CD28z共刺激域的T_H细胞恢复较慢但B细胞恢复较快，41BBz共刺激域的B细胞恢复较慢但TH细胞恢复较快，而IgG不受CAR-T产品的影响。

出现任何IR恢复的患者都经历较长的无进展生存期（PFS）（中位20.8个月vs 1.7个月，p<0.0001）和总生存期（OS）（34.9个月vs 4.0个月，p<0.0001）；此外IR恢复的类型越多，则预后越好。虽然90天的界标分析证实任何恢复的患者PFS都有所改善（34.9个月vs 8.6个月，p=0.005），但未发现显著OS差异；此外180天的界标分析中PFS和OS均无差异。

IR受损与感染并发症和感染驱动的非复发死亡（NRM）相关。无任何IR的患者发生感染和重度感染的风险较高。感染是NRM的主要驱动因素，无任何IR的患者的NRM更高。

此外与晚期进展/复发患者（90天后）相比，早期进展患者在进展/复发时的IR更低

总结

该回顾性观察性研究证明了CD19 CAR-T会导致严重和持久的免疫缺陷。在CD28z CAR-T产品中，T_H细胞发育不全更为常见，而持续的B细胞发育不全是41BBz CAR-T产品的一个标志。值得注意的是，在该淋巴瘤患者队列中，IR与较低的感染率、降低的NRM和改善的长期生存相关。最后，CD19 CAR-T后进展的患者表现出T细胞和B细胞免疫的显著破坏，尤其是早期进展患者更差于晚期进展患者。

该研究结果强调了CD19 CAR-T后观察到的深度免疫缺陷，并阐明了IR与B-NHL疗效的交叉关系。重要的是该研究发现IR在进展后显著受损，这对后续的T细胞衔接治疗和治疗排序具有重要意义。

参考文献

Stock, S., Bücklein, V.L., Blumenberg, V., Magno, G., Emhardt, A.-J., Holzem, A.M.E., Cordas dos Santos, D.M., Schmidt, C., Grießhammer, S., Frölich, L., Kobold, S., von Bergwelt-Baildon, M., Rejeski, K. and Subklewe, M. (2025), Prognostic significance of immune reconstitution following CD19 CAR T-cell therapy for relapsed/refractory B-cell lymphoma. HemaSphere, 9: e70062. https://doi.org/10.1002/hem3.70062