摘 要 物质使用障碍是由于过度依赖和滥用精神活性物质而引起的复杂健康状况，但目前的治疗方法有限且效果一般，亟需新的治疗方法。近年临床研究发现氯胺酮在酒精使用障碍、可卡因使用障碍、阿片类物质使用障碍等物质使用障碍的治疗中，对控制复吸率、减轻戒断反应等方面有良好效果。基础研究证明氯胺酮通过改变神经可塑性、调节神经功能网络，起到治疗效果。然而氯胺酮的使用可能导致血压升高和精神症状等不良反应，并有潜在的成瘾性，但目前的临床研究对其安全性持乐观态度。氯胺酮作为一种快速起效、作用机制新颖的药物，还需深入研究其获益与风险，为物质使用障碍的治疗提供安全有效的新方法。

关键词 物质使用障碍；氯胺酮；酒精使用障碍；可卡因使用障碍；阿片类物质使用障碍；神经可塑性；脑源性神经营养因子；不良反应

物质使用障碍（substance use disorder，SUD）是一种慢性复发性神经适应障碍，其表现为强迫性地、难以控制地寻求和使用某种物质（如酒精、毒品等），在戒断期间常伴随失控和消极情绪（如烦躁、焦虑等）^[1]。SUD在全球范围内普遍存在，并对公共健康和社会造成严重影响^[2]，但现在的治疗方法有限，且在降低复发率及改善预后等方面效果一般^[3]。氯胺酮原本作为麻醉药被广泛应用，自从发现其有抗抑郁作用后，近年的研究中也展示出治疗SUD的良好潜力，对于减少戒断反应、降低复吸率等方面有积极的效果^[4]。本文围绕氯胺酮在SUD治疗的效果、作用机制及安全性等方面进行综述，进一步探索其在SUD治疗中的可行性，为以后研究提供新的思路和方法。

1 氯胺酮治疗SUD的临床研究和基础研究

1.1 酒精使用障碍（alcohol use disorders，AUD） 在探索治疗AUD的有效策略时，氯胺酮作为新兴的治疗方法，展现出了独特的潜力。回顾性研究表明，使用亚麻醉剂量的氯胺酮可以减少近期戒酒酗酒者的复发，且在氯胺酮干预治疗3年后，111例患者中仍有33.3%保持戒断^[5]。此外，通过让AUD患者回忆之前的饮酒经历来激活与饮酒相关的记忆后，给予氯胺酮能显著减少AUD患者饮酒天数和对酒精的强化记忆，证明氯胺酮通过干扰记忆重构能够减少患者对饮酒的动机^[6]。该研究也指出，尽管研究中缺乏单纯心理治疗的对照组，但结果仍提示氯胺酮与心理治疗的联合使用可以更快速地减少饮酒量^[6]。之后的一项研究弥补了这个空缺，研究者以心理治疗联合安慰剂（生理盐水）作为对照组进行随机对照研究，研究为期6周，纳入了96例中重度AUD患者，并将其平均分为两组。结果发现，接受氯胺酮治疗的患者在6个月后的戒断率为65.8%，明显高于对照组的27%，证明氯胺酮单独或与心理治疗联用的有效性^[7]。此外有研究通过5例临床案例发现，氯胺酮联合纳曲酮可有效改善抑郁伴AUD患者的情绪，显著降低酒精渴求和使用量，且安全性和耐受性良好，无严重不良反应^[8]。近期的研究发现，单次注射氯胺酮可在1周内有效防止复饮行为^[9]。另一项随机对照研究表明，每周3次的氯胺酮治疗能显著延长AUD患者在半年内的戒酒时间^[10]。

氯胺酮治疗AUD的作用也得到了基础研究的支持。研究发现，预先注射氯胺酮可以有效减轻小鼠因酒精戒断而导致的抑郁症状^[11]。另一项实验则表明氯胺酮能够减少大鼠酒精戒断后的抑郁行为，同时恢复大脑海马区脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平。这些研究表明，氯胺酮对于减轻与酒精戒断相关的抑郁症状及恢复神经可塑性具有潜在的疗效^[12]。有研究评估了氯胺酮和美纳替林对大鼠饮酒行为的影响，发现这两种药物均能减少酒精摄入量，但氯胺酮也降低了蔗糖摄入量，结果说明N-甲基-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）非竞争性拮抗剂可能通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路影响成瘾行为^[13]。类似的研究评估酒精对小鼠大脑α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid receptor，AMPAR）和NMDAR表达及mTOR信号通路活性的影响，发现长期酒精暴露降低前额叶皮质中这些受体的表达，并减少谷氨酸能神经传导。给予氯胺酮可以显著降低雌性小鼠的酒精摄入量，并恢复正常的谷氨酸能传导，同时纠正酒精引起的mTOR信号通路活性降低，这说明氯胺酮可能通过影响mTOR信号通路来发挥治疗作用^[14]。

综上所述，氯胺酮可能通过干扰与酒精摄入相关的记忆重构、调节NMDAR和AMPAR表达以及调控mTOR信号通路等机制，在减少AUD患者的饮酒量和促进戒断方面发挥积极作用。

1.2 可卡因使用障碍（cocaine use disorder， CUD） 目前还没有药物对CUD有明确的治疗效果，而安非他酮、托吡酯、精神兴奋剂和抗精神病药仅可以用来改善戒断症状^[15]。研究表明，氯胺酮与心理治疗结合，可能是治疗CUD的有效方法^[16]。该研究招募8例活跃期CUD且不主动寻求治疗的患者参加交叉双盲试验，给予氯胺酮（0.41 mg/kg或0.71 mg/kg）或2 mg劳拉西泮。在随后的24 h回访中氯胺酮组（0.41 mg/kg）比劳拉西泮组更显著地增加了戒断的动机、减少了线索诱导的渴望，高剂量氯胺酮组（0.71 mg/kg）在给药后的第2天进一步减少了线索诱导的渴望。4周后，所有参与者报告可卡因使用量和频率显著减少^[16] 。随后一项社区随访研究显示，与咪达唑仑组相比，氯胺酮组（0.71 mg/kg）对可卡因的渴求降低且可卡因给药显著减少^[17]。针对此样本后续还进行了随机对照研究，将参与者分为氯胺酮组（n=27）和咪达唑仑组（n=28），并且均联合正念疗法以预防复吸。在为期2周的研究结束后，氯胺酮组有48%保持了戒断，而咪达唑仑组只有11%。随后6个月的随访中，氯胺酮组还有44%患者没有复吸，但咪达唑仑组全部复吸^[18]。近期的一项回顾性研究表明，氯胺酮在CUD患者的治疗中显示出比传统麻醉剂和其他抗抑郁药物更显著的疗效^[19]。以上的研究强调了氯胺酮在促进戒断动机、降低可卡因渴望以及降低复吸率方面的潜力，进一步支持了氯胺酮在CUD治疗中应用的价值。

在神经网络改变方面，研究者使用3只成年雌性恒河猴作为实验对象，经自主给药（可卡因）训练后，对其分别注射生理盐水（n=1）和氯胺酮（n=2），并在治疗前和治疗48 h后注进行MRI扫描^[20]。结果报告氯胺酮治疗后，可卡因对整个大脑全局功能连通性和特定区域（如背外侧前额叶皮质-伏隔核）功能连通性的负面影响显著减弱。此外，可卡因使用导致前额叶-纹状体回路的功能连通性降低，可能表明患者在奖励决策上的执行控制能力下降，这也是SUD的特点^[20]。所以，针对此机制开发SUD的治疗方法可能是未来的一个方向。

1.3 阿片类物质使用障碍（opioid use disorders， OUD） 刺激性药物使用障碍是以阿片类物质为代表的一类SUD，其中也以阿片类药物使用障碍的影响最为严重。研究者使用不同剂量的氯胺酮并联合心理治疗以改善OUD患者对海洛因的渴望，将患者分为高剂量氯胺酮组（2 mg/kg）和低剂量氯胺酮组（0.2 mg/kg），结果显示高剂量组的35例患者戒断率明显高于低剂量组的35例患者，且复吸率较低。两组治疗都降低了患者对海洛因的渴望，并在随后的24个月随访中发现，高剂量组的渴望持续降低，而低剂量组仅在治疗后第1个月有所降低^[21]。之后的研究探讨了氯胺酮单次与重复治疗在帮助海洛因依赖者戒断方面的疗效。将59例海洛因依赖者随机分配到两个治疗组，分别接受1次和3次氯胺酮治疗，1年随访的生存分析表明，3次治疗组的患者戒断率显著高于单次治疗组，这为氯胺酮在OUD治疗中联用心理治疗的可行性与持续性提供了支持^[22]。在近期的病例报告中，1例患有严重OUD的患者因使用芬太尼导致戒断症状，通过1天2次8 h的氯胺酮（0.3 mg/kg）输注后，症状完全缓解^[23]。该研究进一步支持氯胺酮具有治疗OUD的潜力。

中脑边缘系统中NMDAR的突触可塑性诱导调节在OUD中起到了重要作用。NMDAR调节与OUD的奖励过程有关，这可能是由NMDAR介导的机制来调节中脑边缘多巴胺能奖励处理^[24-25]。氯胺酮通过拮抗腹侧被盖区γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）神经元的NMDAR，导致伏隔核中多巴胺迅速增加，但由于多巴胺D₂受体激活，多巴胺的增加会在几分钟内停止，称为快速终止效应^[25]。后续氯胺酮重复给药方案的研究发现，虽然多巴胺D₂受体的快速终止效应消失，但NMDAR仍被拮抗^[25]。总之，通常在使用阿片类物质后观察到的突触可塑性诱导可以被多巴胺D₂受体介导的快速终止效应和NMDAR的拮抗作用所阻断，从而限制成瘾倾向。

2 氯胺酮在神经系统中的作用机制和对成瘾行为的调控作用

2.1 氯胺酮对神经可塑性的调控 神经可塑性是指神经系统根据内在或外在刺激而重组其活动、结构、功能或连接的能力，这种能力体现在重塑神经元连接、重组脑区功能、改变神经发生及神经调节物质等方面，是大脑认知活动过程的基础^[26]。研究表明，SUD会导致大脑中谷氨酸能神经递质的变化和神经可塑性降低，从而患者自我控制能力减弱和对药物的渴求增强^[27]。氯胺酮通过抑制NMDAR，导致突触前神经元释放的谷氨酸减少，BDNF水平提高，使突触后神经元上的AMPAR数量增加，突触传递的兴奋性增强，以降低对物质的渴求^[28]。

BDNF是神经可塑性的评估指标，可以促进神经元的生长、分化和突触可塑性，增强突触传递效率，诱导树突生长和新突触形成，从而加强神经回路连接^[29]。近期一项关于酒精对外周血BDNF水平影响的meta分析表明，饮酒与BDNF水平显著降低有关，且酒精戒断可能会升高BDNF水平^[30]。在OUD患者中血清BDNF值显著低于对照组^[31]。氯胺酮可以通过激活BDNF及其受体酪氨酸激酶受体B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）的信号通路，来促进AMPAR的合成和转运，从而增强突触传递的兴奋性。这种增强的突触传递可以促进神经元之间的连接和通信，改变突触可塑性^[28]。由此可以推断，氯胺酮通过提升BDNF水平可能对SUD患者的恢复有积极影响。氯胺酮这种机制在抗抑郁效果中也起到了重要作用。实验表明，氯胺酮的快速抗抑郁效果与促进海马区BDNF受体TrkB的磷酸化和增加BDNF蛋白水平有关^[32]，而在前脑BDNF基因敲除的小鼠中，氯胺酮无法产生抗抑郁效果^[33]。由于AUD与重度抑郁症存在一定因果关系^[34]，所以氯胺酮在治疗此类共病患者中也有良好的潜力。

总之，这些研究结果证明了氯胺酮治疗SUD存在神经可塑性方面的机制，特别是它通过改变BDNF水平达到治疗效果，也为AUD和抑郁症共病患者提供了治疗的新思路。

2.2 氯胺酮对神经功能网络的调控 氯胺酮能够诱导静息态神经网络内部和之间连接的特异性变化。一项神经影像学研究发现，氯胺酮降低了默认模式网络中内侧前额叶皮质与其他部分的连接，削弱了静息态神经网络的功能和连通性，而默认模式网络破坏可能会减少SUD患者的反刍思维和因戒断产生的不适感^[36]。之前的研究发现，抑郁症患者内侧前额叶皮质的连通性增高，而抑郁状态在SUD患者中常见^[37]，这可能是氯胺酮治疗SUD的潜在神经机制。此外，氯胺酮还会重组与内感知和外感知相关的脑区连接，可能与产生迷幻体验相关^[35]，而迷幻体验可能有助于缓解患者的不良情绪，接受并融入正常的生活^[17]。

3 氯胺酮治疗SUD的安全性与不良反应

在上述研究中，氯胺酮展示出了治疗SUD的潜力，但其在治疗中的安全性和不良反应也是值得关注的。氯胺酮常见不良反应有收缩压和舒张压升高、恶心、呕吐、头晕、焦虑，以及解离和幻觉等精神病性症状，但这些都是短期的症状^[39]。一项临床研究报告了氯胺酮治疗SUD时的不良反应包括感觉扭曲（如视、听、触觉变化，导致焦虑或不适）、情绪波动（情绪快速变化或加剧）、意识改变（如时间感变慢或加快，导致失去方向感）以及身体不适（头晕、恶心、呕吐和肌肉痉挛），但这些不良反应通常在1~2 h内减轻或消失^[5]。前文提到的临床研究，仅报告了部分患者在治疗过程中出现血压短暂升高的情况，并在治疗结束后很快恢复，不需要特殊处置^{[5-9,16-18,21-23]}。此外，长期使用氯胺酮有潜在的成瘾风险，也可能引发膀胱炎、肝硬化等疾病^[40]，但关于氯胺酮治疗SUD的临床研究尚未报告此类不良反应。基于以上，氯胺酮在SUD治疗中安全性方面是乐观的，但还需进一步研究进行证明。

4 总结

氯胺酮在治疗SUD方面展示出良好表现，在改善戒断症状、减少复吸风险、延长戒断时间等方面表现出积极作用。氯胺酮可通过调控神经可塑性，阻断感觉信号传输，增强边缘系统与大脑皮质的作用，产生神秘体验和迷幻效果，从而达到治疗SUD的目的。此外，氯胺酮治疗SUD与抑郁症等其他精神疾病共病患者的有效性值得深入研究。然而，目前的研究仍存在一些局限性。鉴于氯胺酮具有成瘾性和潜在的不良反应，在治疗SUD的研究中更应关注其长期使用的安全性和耐受性。总之，在探索氯胺酮作为SUD治疗手段的过程中，未来的研究不仅需要评估其临床效果，还应致力于揭示其作用机制，优化剂量和治疗方案，以最大程度地减少风险。此外，医护人员在临床治疗中需加强对患者的个体化评估和监测，确保治疗的安全性和有效性，最终为SUD患者提供更为可靠和科学的治疗选择。

参考文献：

1. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5[M]. Washington, DC: American psychiatric association, 2013.

2. United Nations Office on Drugs. World drug report 2023[R]. (2020-07-05) [2024-05-21]. https://www.unodc.org/unodc/en/data-and-analysis/world-drug-report-2023.html.

3. KALIN N H. Substance use disorders and addiction: Mechanisms, trends, and treatment implications[J]. Am J Psychiatry, 2020, 177(11): 1015-1018.

4. WONG A, BENEDICT N J, ARMAHIZER M J, et al. Evaluation of adjunctive ketamine to benzodiazepines for management of alcohol withdrawal syndrome[J]. Ann Pharmacother, 2015, 49(1): 14-19.

5. KRUPITSKY E M, GRINENKO A Y. Ketamine psychedelic therapy (KPT): A review of the results of ten years of research[J]. J Psychoactive Drugs, 1997, 29(2): 165-183.

6. DAS R K, GALE G, WALSH K, et al. Ketamine can reduce harmful drinking by pharmacologically rewriting drinking memories[J]. Nat Commun, 2019, 10(1): 5187.

7. GRABSKI M, BORISSOVA A, MARSH B, et al. Ketamine as a mental health treatment: Are acute psychoactive effects associated with outcomes? A systematic review[J]. Behav Brain Res, 2020, 392: 112629.

8. YOON G, PETRAKIS I L, KRYSTAL J H. Association of combined naltrexone and ketamine with depressive symptoms in a case series of patients with depression and alcohol use disorder[J]. JAMA Psychiatry, 2019, 76(3): 337-338.

9. JAGUGA F, KIRWA P, GAKINYA B, et al. Intravenous ketamine for severe alcohol use disorder at Moi Teaching & Referral Hospital, Kenya: A case report[J]. Subst Abuse Treat Prev Policy, 2023, 18(1): 11.

10. GRABSKI M, MCANDREW A, LAWN W, et al. Adjunctive ketamine with relapse prevention-based psychological therapy in the treatment of alcohol use disorder[J]. Am J Psychiatry, 2022, 179(2): 152-162.

11. HOLLERAN K M, WILSON H H, FETTERLY T L, et al. Ketamine and MAG lipase inhibitor-dependent reversal of evolving depressive-like behavior during forced abstinence from alcohol drinking[J]. Neuropsychopharmacology, 2016, 41(8): 2062-2071.

12. GETACHEW B, TIZABI Y. Both ketamine and NBQX attenuate alcohol-withdrawal induced depression in male rats[J]. J Drug Alcohol Res, 2019, 8: 236069.

13. SABINO V, NARAYAN A R, ZERIC T, et al. mTOR activation is required for the anti-alcohol effect of ketamine, but not memantine, in alcohol-preferring rats[J]. Behav Brain Res, 2013, 247: 9-16.

14. CROWLEY N A, MAGEE S N, FENG M, et al. Ketamine normalizes binge drinking-induced defects in glutamatergic synaptic transmission and ethanol drinking behavior in female but not male mice[J]. Neuropharmacology, 2019, 149: 35-44.

15. CHAN B, KONDO K, FREEMAN M, et al. Pharmacotherapy for cocaine use disorder-a systematic review and meta-analysis[J]. J Gen Intern Med, 2019, 34(12): 2858-2873.

16. DAKWAR E, LEVIN F, FOLTIN R W, et al. The effects of subanesthetic ketamine infusions on motivation to quit and cue-induced craving in cocaine-dependent research volunteers[J]. Biol Psychiatry, 2014, 76(1): 40-46.

17. DAKWAR E, HART C L, LEVIN F R, et al. Cocaine self-administration disrupted by the N-methyl-D-aspartate receptor antagonist ketamine: A randomized, crossover trial[J]. Mol Psychiatry, 2017, 22(1): 76-81.

18. DAKWAR E, NUNES E V, HART C L, et al. A single ketamine infusion combined with mindfulness-based behavioral modification to treat cocaine dependence: A randomized clinical trial[J]. Am J Psychiatry, 2019, 176(11): 923-930.

19. GAO Z, WINHUSEN T J, GORENFLO M, et al. Repurposing ketamine to treat cocaine use disorder: Integration of artificial intelligence-based prediction, expert evaluation, clinical corroboration and mechanism of action analyses[J]. Addiction, 2023, 118(7): 1307-1319.

20. MALTBIE E A, GOPINATH K S, HOWELL L L. Effects of ketamine treatment on cocaine-induced reinstatement and disruption of functional connectivity in unanesthetized rhesus monkeys[J]. Psychopharmacology (Berl), 2019, 236(7): 2105-2118.

21. KRUPITSKY E, BURAKOV A, ROMANOVA T, et al. Ketamine psychotherapy for heroin addiction: Immediate effects and two-year follow-up[J]. J Subst Abuse Treat, 2002, 23(4): 273-283.

22. KRUPITSKY E M, BURAKOV A M, DUNAEVSKY I V, et al. Single versus repeated sessions of ketamine-assisted psychotherapy for people with heroin dependence[J]. J Psychoactive Drugs, 2007, 39(1): 13-19.

23. CHRISTIAN N J, BUTNER J L, EVARTS M S, et al. Precipitated opioid withdrawal treated with ketamine in a hospitalized patient: A case report[J]. J Addict Med, 2023, 17(4): 488-490.

24. ANNA O, MICHAEL A, APOSTOLAKIS M, et al. Ketamine and hydroxynorketamine as novel pharmacotherapies for the treatment of opioid-use disorders[J]. Biol Psychiatry, 2024: S0006-3223(24)01591-9.

25. SIMMLER L D, LI Y, HADJAS L C, et al. Dual action of ketamine confines addiction liability[J]. Nature, 2022, 608(7922): 368-373.

26. ALEKSANDROVA L R, PHILLIPS A G. Neuroplasticity as a convergent mechanism of ketamine and classical psychedelics[J]. Trends Pharmacol Sci, 2021, 42(11): 929-942.

27. KALIVAS P W, VOLKOW N D. The neural basis of addiction: A pathology of motivation and choice[J]. Am J Psychiatry, 2005, 162(8): 1403-1413.

28. YANG C, YANG J, LUO A, et al. Molecular and cellular mechanisms underlying the antidepressant effects of ketamine enantiomers and its metabolites[J]. Transl Psychiatry, 2019, 9(1): 280.

29. ZANOS P, GOULD T D. Mechanisms of ketamine action as an antidepressant[J]. Mol Psychiatry, 2018, 23(4): 801-811.

30. SHAFIEE A, JAFARABADY K, RAFIEI M A, et al. Effect of alcohol on brain-derived neurotrophic factor (BDNF) blood levels: A systematic review and meta-analysis[J]. Sci Rep, 2023, 13(1): 17554.

31. ROVARIS D L, SCHUCH J B, GRASSI-OLIVEIRA R, et al. Effects of crack cocaine addiction and stress-related genes on peripheral BDNF levels[J]. J Psychiatr Res, 2017, 90: 78-85.

32. GARCIA L S, COMIM C M, VALVASSORI S S, et al. Acute administration of ketamine induces antidepressant-like effects in the forced swimming test and increases BDNF levels in the rat hippocampus[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2008, 32(1): 140-144.

33. CLEMENTS J A, NIMMO W S, GRANT I S. Bioavailability, pharmacokinetics, and analgesic activity of ketamine in humans[J]. J Pharm Sci, 1982, 71(5): 539-542.

34. BODEN J M, FERGUSSON D M. Alcohol and depression[J]. Addiction, 2011, 106(5): 906-914.

35. BONHOMME V, VANHAUDENHUYSE A, DEMERTZI A, et al. Resting-state network-specific breakdown of functional connectivity during ketamine alteration of consciousness in volunteers[J]. Anesthesiology, 2016, 125(5): 873-888.

36. CARHART-HARRIS R L, MUTHUKUMARASWAMY S, ROSEMAN L, et al. Neural correlates of the LSD experience revealed by multimodal neuroimaging[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2016, 113 (17): 4853-4858.

37. VOLLENWEIDER F X, KOMETER M. The neurobiology of psychedelic drugs: Implications for the treatment of mood disorders[J]. Nat Rev Neurosci, 2010, 11(9): 642-651.

38. WALSH Z, MOLLAAHMETOGLU O M, ROOTMAN J, et al. Ketamine for the treatment of mental health and substance use disorders: Comprehensive systematic review [J]. BJPsych Open, 2021, 8(1): e19.

39. SMITH-APELDOORN S Y, VERAART J K, SPIJKER J, et al. Maintenance ketamine treatment for depression: A systematic review of efficacy, safety, and tolerability [J]. Lancet Psychiatry, 2022, 9(11): 907-921.

40. SMITH-APELDOORN S Y, VERAART J K, SPIJKER J, et al. Maintenance ketamine treatment for depression: A systematic review of efficacy, safety, and tolerability[J]. Lancet Psychiatry, 2022, 9(11): 907-921.

【引用格式】付廷翰，刘寰忠，张凯 . 氯胺酮治疗物质使用障碍研究进展[J]. 中国神经精神疾病杂志，2024，50（10）：627-631.

【Cite this article】FU T H,LIU H Z,ZHANG K.Research progress on ketamine for the treatment of substance use disorders[J]. Chin J Nervous Mental Dis，2024，50(10）：627-631.

DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2024.010.011