预测CML

获得深层分子学反应（DMR）是慢性髓性白血病（CML）患者考虑无治疗缓解（TFR）的理想治疗目标，在一线伊马替尼治疗下达不到DMR后转为二线治疗是一种有效的方法，但切换到更有效的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）以实现及时DMR的最佳时机仍然存在争议。在CML患者中，骨髓纤维化（MF）与较差的总生存期和更大的疾病进展风险相关，然而接受初始伊马替尼治疗的CML患者中，MF和DMR之间的关系尚未得到广泛的研究。

浙江省血液慢粒协作组开展多中心回顾性研究，以评估MF是否可预测初始伊马替尼治疗的CML的DMR，并建立预测MR4.5的预后模型用以指导转换为二线TKI，结果近日发表于《Clinical and Translational Medicine》，通讯作者为浙江大学医学院附属第一医院黄健教授、金洁教授和佟红艳教授。

研究结果

该研究纳入初始接受伊马替尼治疗的CML患者925例，骨髓纤维化根据WHO标准分为0-3级，≥MF-1视为MF。

按MR4.5状态分类的入组患者的人口学和临床特征如图1A所示。不同MF分级与总生存期（p=0.015）和无MR4.5生存期（p<0.001）均显著相关。达到MR4.5的患者中非MF病例的比例显著更高（81.26% vs. 63.99%, p<0.001）（图1B）。不同变量的相互关系热力图显示，白细胞（WBC）计数与血红蛋白（HGB）水平呈中度显著负相关（r=-0.58）（图1C）。

925例患者按7:3随机分为训练队列和验证队列，两队列的基线特征无显著差异。Kaplan-Meier (K-M)曲线显示，诊断时患有MF的患者与没有MF的患者相比，维持无4.5的可能性更大（p<0.001）（图2A，a）。18个月进一步界标分析显示，只有在18个月后该负相关才显著（p<0.001）（图2A，b）。考虑到K-M分析中两条曲线的交集可能会降低统计效率，同时绘制了5年的限制平均生存时间（RMST）（图2B）：MF患者的5年RMST为39.05个月，非MF患者的5年RMST为33.44个月。

在训练队列中，单因素Cox回归显示WBC、HGB、血小板（PLT）、MF和3个月早期分子反应（EMR）是MR4.5发生率的危险因素，调整后也发现这些变量均为独立危险因素（图2C）。具体而言，EMR与4.600的风险比（HR）相关，p<0.001；相比之下，与非MF相比，MF与达到MR4.5的可能性低28.5%相关（HR=0.715，p=0.017）。此外，限制性立方样条（RCS）模型显示WBC和HGB与MR4.5之间存在显著的剂量-反应关系（p<0.001）（图2D，a,b）。有趣的是，在调整混杂因素后，HGB和MR4.5之间呈s形相关（总体p=0.017，非线性p=0.016）（图2D，f）；此外PLT与MR4.5呈线性正相关（总体p=0.031，非线性p=0.999）（图2D，f）。

进一步进行亚组分析，以确定MF对MR4.5的预测值是否在不同的人口统计学和临床特征中保持一致（图2D）。基于性别、脾肿大和PLT的分析显示，在所有亚组中，MF与MR4.5均呈显著负相关。在校正WBC、HGB、PLT和3个月EMR后，基于年龄的亚组分析显示，MF和MR4.5之间的负相关仅在年龄≤60岁的患者中具有统计学意义（HR=0.55）。

使用训练队列的独立预测因子（包括MF、WBC、HGB、PLT和3个月EMR）构建预测5年无MR4.5生存的列线图（图3A）。将患者分为两个风险类别，评分<156分为高危，评分≥156分为低危。K-M生存曲线显示两风险组之间的结果存在显著差异（p<0.001）（图3A）。应考虑在监测3个月后将高危患者转为更有效的二线TKI治疗，而非继续伊马替尼治疗。

该模型具有稳健的判别能力。训练队列的曲线下面积为0.72，验证队列为0.74。此外，校准曲线显示无MR4.5生存估计值与对角线对齐。此外，决策曲线分析的结果表明，在大多数风险阈值范围内，应用该模型的净获益都超过全面干预和不干预方法的净获益（图3B，C）。

总结

该研究以DMR为终点，对CML中MF进行了迄今为止最大的多中心回顾性分析。此外，为了指导从伊马替尼到二线治疗的转换，开发了一个可视化的、可访问的和经过良好验证的模型来识别不太可能实现DMR的患者。此外为了确保模型的可推广性和泛化性，需要在不同人群中进行进一步的外部验证。

参考文献

Zeng, T., Yang, X., Wang, Y., Wu, D., Feng, W., Lu, Y., Zhu, X., Liu, L., Zhou, M., Zhang, L., Shao, Y., Qian, H., Zhu, F., Chen, Y., Cao, D., Huang, L., Feng, X., Chen, L., Zhang, G., Le, J., Zhu, W., Xia, Y., Han, Y., Jia, Y., Tian, G., Zhou, H., Xu, L., Yin, X., Tang, Q., Zhang, Y., Yao, G., Lang, X., Zhang, K., Zhou, X., Guo, J., Tu, J., Zhao, J., Wu, G., Zhang, H., Wu, X., Luo, Q., Cao, L., Chu, B., Jiang, W., Wu, H., Huang, L., Hu, M., He, M., Zhu, J., Tong, H., Jin, J. and Huang, J. (2024), Myelofibrosis predicts deep molecular response 4.5 in chronic myeloid leukaemia patients initially treated with imatinib: An extensive, multicenter and retrospective study to develop a prognostic model. Clin. Transl. Med., 14: e70101. https://doi.org/10.1002/ctm2.70101