文：点慈阵

EGFR抑制剂的耐药机制包括：继发性EGFR T790M突变、旁路机制（MET过度表达、其他HER家族蛋白异常、下游RAS或PI3K激活）、上皮-间质转换、SCLC转化、免疫逃逸（如图1所示）。

图1，来源于A HER 1-2 punch: dual EGFR targeting deals resistance a deadly blow. Cancer Discov. 2014 Sep;4(9):991-4.

T790M突变是EGFR基因20外显子第790位点由一个庞大体积的蛋氨酸（M）替代苏氨酸（T），出现了位阻效应，减弱了与EGFR的ATP口袋中药物的结合力；T790M突变增加了EGFR-L858R突变体与ATP的亲和力，而产生对TKI的获得性耐药。流行病学研究显示非小细胞肺癌患者经第一代或第二代EGFR抑制剂治疗后，大约60%的患者在疾病进展时存在EGFR T790M耐药突变。目前，共有4款EGFR T790M抑制剂获批上市，本文将从这些药品结构及化合物专利角度来进行对比分析各自的优势。

结构比较

由图2的结构，我们发现奥莫替尼与AZ首个上市的奥希替尼结构差异较大，但阿美替尼、伏美替尼则与奥希替尼结构类似，分子结构仅一个取代基的不同，其中，阿美替尼与奥希替尼结构的区别特征为吲哚1位取代基不同，阿美替尼为环丙基、奥希替尼为甲基；伏美替尼与奥希替尼结构的区别特征为三氟乙氧基与甲氧基区别、及苯基与吡啶基的区别。

图2 批准上市药物结构、首次获批上市国家及时间

化合物专利比较

由图既然阿美替尼、伏美替尼则与奥希替尼结构如此类似，那么三者之间是否存在侵权风险，接下来比较一下这3者的在中国布局的化合物专利。

AZ针对奥希替尼在中国布局了具体化合物专利，保护范围比较狭窄、权利要求1仅保护一个化合物奥希替尼，权利要求1的保护范围如下：

豪森药业布局了阿美替尼的化合物专利，权利要求1保护的是马库什结构，该结构与奥希替尼的区别特征为吲哚环1位取代基不同，奥希替尼1位取代基为甲基、而该马库什1位取代基则为2-丙炔基、环丙基或-S(O)rR9，权利要求2则保护了阿美替尼的具体结构，权利要求1和2的保护范围如下：

ArriVent Biopharma/艾力斯则布局了伏美替尼的化合物专利，权利要求1保护的是马库什结构，该结构与奥希替尼的区别特征为卤代C1-4烷，氧基与甲氧基区别、及苯基与吡啶基的区别，权利要求8则保护了伏美替尼的具体结构，权利要求1和8的保护范围为：

结论

通过比较4个已上市药品结构及其化合物专利，我们发现虽然阿美替尼、伏美替尼与奥希替尼结构非常接近、仅1个取代基不同，但阿美替尼、伏美替尼二者的化合物专利授权范围却比奥希替尼宽泛，二者均获得了马库什结构的保护范围，反而是奥希替尼保护范围最狭窄、权利要求1仅保护了具体结构，这也说明了在小分子fast-follow药物设计过程中如果找到了活性更优、临床效果更好的分子结构，在申请化合物专利时有意识的去多做优化、筛选等工作，那么最终化合物专利的保护范围是可以大于首个上市药物的化合物专利。