文章来源：药魔方Med

作者： 树叶

2021年，美国大约有28.4万例浸润性乳腺癌（乳腺癌）和近5万例导管原位癌（DCIS）新发病例，同时，也约有 4.4万例患者因乳腺癌死亡。这一情况在中国同样不容乐观，根据WHO公布的数据显示，2020年中国约有41.6万例新诊断乳腺癌患者，位居中国恶性肿瘤发病数第3位；更有11.7万例患者死亡。

乳腺癌45年风雨路，让我们有机会在宏观层面回顾乳腺癌的治疗变迁。近10年（2010-2020）获批药物的丰富，再次带我们体会细微处的治疗变化。在这个时期，中国的制药企业也贡献了两个乳腺癌治疗领域的创新药，分别是恒瑞的吡咯替尼和微芯生物的西达本胺。

总的来说，FDA在这10年主要针对HR+/HER2-乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、三阴乳腺癌（TNBC）等批准了30 项治疗方案。在这30项方案中，23项（76.6%）获得了常规批准，7项（23.3%）属于加速批准，26项针对晚期乳腺癌，4项适用于早期乳腺癌治疗。

HR+/HER2-晚期乳腺癌

激素受体阳性（HR+）/人类表皮生长因子受体2阴性(HER2-)是最常见的一种乳腺癌亚型，约占60%~70%。近几年，随着各项内分泌联合靶向治疗的Ⅲ期临床研究数据的公布，这类患者的治疗模式逐步由单一内分泌治疗向内分泌联合靶向治疗的模式转变，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线、二线治疗新的标准。阿吡利塞（alpelisib）在二线和后线中改善了PIK3CA 突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的PFS，也成为第一个被批准用于乳腺癌治疗的磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制剂。

1. CDK4/6 抑制剂

2015年，哌柏西利（palbociclib）凭借PALOMA-1 研究中，联合来曲唑相比来曲唑单药显著改善绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS，获FDA加速批准成为首个上市的CDK4/6抑制剂药物。2017 年，该适应症基于随机III期PALOMA-2 研究扩大至与任何芳香酶抑制剂 (AI) 的联合，并由加速批准（AA）转换为常规批准 (RA)。

2016年，根据随机、双盲试验PALOMA-3的结果，哌柏西利联合氟维司群二线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌再次获得FDA常规批准。2019年，FDA又将哌柏西利与AI或氟维司群联合的批准适应症扩大到男性。

作为全球第二款上市的CDK4/6 抑制剂，利柏西利（ribociclib）基于III期MONALEESA-2研究在2017年直接获得常规批准，用于联合AI治疗绝经后HR+/HER2-乳腺癌。此后，根据MONALEESA-7研究，该疗法拓展至绝经前/围绝经期患者。2018年，利柏西利还被批准与氟维司群联合用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌一、二线治疗。

2017年，全球第三款CDK4/6抑制剂阿贝西利（abemaciclib）基于MONARCH-2研究获批上市，用于联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌。此外，阿贝西利单药也被批准用于HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗。2018年，基于MONARCH-3 研究，阿贝西利联合芳香酶抑制剂 (AI)也被批准用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌。

来源：www.medthority.com

哌柏西利作为首个上市的CDK4/6抑制剂，在市场表现中一直体现着先发优势；然而，2020年之后却在发生悄然变化。2020年，阿贝西利在针对早期HR+/HER2-乳腺癌的辅助治疗研究中取得阳性数据，在这类群体中优胜于哌柏西利，引起当年CDK4/6抑制剂市场份额的变化。2021年，阿贝西利有望继续拓展高危早期乳腺癌患者辅助治疗中的优势。

这一趋势在2021年上半年仍在持续，哌柏西利的销售收入持续放缓，甚至正在丢失美国市场。为应对哌柏西利的销售下滑，辉瑞志在加大联合治疗的探索。7月22日，辉瑞与Arvinas达成一项涉及20多亿美元的全球合作，以开发和商业化雌激素受体（ER）降解剂ARV-471，并探索与哌柏西利的联合治疗潜力。

2. PI3K抑制剂

2019 年，基于III期SOLAR-1试验，阿吡利塞成为首个也是唯一一个在乳腺癌领域获得常规批准的口服PI3K抑制剂，适用于与氟维司群联合治疗内分泌方案期间或之后进展的PIK3CA 突变HR+/HER2-晚期乳腺癌。在 PIK3CA突变人群中，mPFS 显著改善；不过，在未携带PIK3CA 突变的患者中没有观察到PFS获益。因此，该适应症仅限于 PIK3CA 突变的人群。

此外，阿吡利塞也是目前PI3K抑制剂上市药物中，披露销售额最高的药物。

HER2+晚期乳腺癌

HER2阳性乳腺癌在所有乳腺癌亚型中约占15%，5年相对存活率范围为37-44%。此前，曲妥珠单抗的上市带来了生存率的显著改善，标志着该亚型乳腺癌的重大治疗进展。2007年上市的拉帕替尼，则是一种新的口服治疗选择。然而，一旦出现疾病进展或耐药，仍然需要进一步有效的治疗。近10年，包括可以更快给药的皮下制剂在内，众多新型药物的批准扩大了HER2阳性转移乳腺癌患者的用药选择。

1. 帕妥珠单抗

2012年，FDA常规批准帕妥珠单抗（一种区别于曲妥珠单抗HER2亚表型的单克隆抗体）与曲妥珠单抗和多西他赛联合用于既往未接受过抗HER2治疗或化疗的HER2阳性晚期乳腺癌。

此项批准基于随机双盲、安慰剂对照的III期CLEOPATRA研究，采用曲妥珠单抗和多西他赛联合安慰剂或帕妥珠单抗治疗。结果显示，添加帕妥珠单抗后，主要终点PFS显著改善，最终的 OS分析也显示了有利于帕妥珠单抗联合组的统计学显著改善。此次批准也是继曲妥珠单抗上市十年以后，首次有靶向HER2抗体与曲妥珠单抗联合使用显示出生存获益。

另一项APHINITY研究的无浸润性肿瘤复发生存率(iDFS) 结果进一步证实了帕妥珠单抗的临床获益并支持在2017年转换为常规批准。虽然 iDFS 的改善幅度很小，但被认为在高危患者人群中有临床意义；因此，适应症扩大至高复发风险患者的辅助治疗。

此外，FDA还批准了曲妥珠单抗±帕妥珠单抗的皮下制剂，进一步为接受这些方案治疗的患者提供多样选择。

2. 拉帕替尼

2010 年，拉帕替尼（Lapatinib）获FDA加速批准，联合来曲唑用于HER2过表达的绝经后HR 阳性转移乳腺癌。该批准基于一项双盲、安慰剂对照试验，证明了HER2 阳性人群中位 PFS的显著改善。同时，在HER2 阴性人群中没有发现任何益处。此后，根据EGF114299/LAP016A2307 试验中观察到的 PFS 的临床意义和统计学显著改善，该适应症在 2018 年转换为常规批准。

3. 恩美曲妥珠单抗

2013年，FDA批准靶向HER2 的抗体药物偶联物 (ADC)恩美曲妥珠单抗（Kadcyla，T-DM1）单药治疗先前分别或联合接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2 阳性转移乳腺癌患者。

该批准基于一项开放标签的Ⅲ期 EMILIA研究，患者随机接受T-DM1或拉帕替尼加卡培他滨。与对照组相比，T-DM1显示出PFS和OS的显著改善。除了带来具有临床意义的生存获益外，恩美曲妥珠单抗也是首个获FDA批准用于HER2 阳性乳腺癌的ADC药物。2019 年，T-DM1又获FDA批准用于新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

EMILIA研究PFS分析（来源：N Engl J Med）

4. DS-8201（T-DXd, Enhertu）

2019年，靶向HER2的ADC药物DS-8201获得FDA加速批准，用于曾接受过两种或以上治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。DESTINY-Breast01研究中， DS-8201a在既往重度抗HER2 治疗（中位治疗线数6）的患者中力挽狂澜，中位 20.5 个月时，ORR 达61.4%，中位 PFS 为19.4个月。

DESTINY-Breast01研究关键结果（来源：ESMO2021）

2018年，DS-8201开展了一项与T-DM1的头对头研究（DESTINY-Breast03），今年披露了最新数据，有望在恩美曲妥珠单抗之后，再次改变HER2阳性乳腺癌二线治疗格局。

DESTINY-Breast03研究关键结果（来源：ESMO2021）

5. 奈拉替尼

2020 年，小分子口服HER2抑制剂奈拉替尼（neratinib）获FDA批准与卡培他滨联合用于HER2 阳性晚期乳腺癌三线及以上治疗。该批准基于一项开放标签的NALA试验，入组患者随机接受奈拉替尼+卡培他滨或拉帕替尼+卡培他滨。尽管两组间的中位PFS数据相似，但12个月和24个月的 PFS 分析和风险比有利于奈拉替尼组。此前，奈拉替尼仅在早期乳腺癌人群中获批，这项批准为经过大量预处理的转移性乳腺癌患者提供了另一种用药选择。

6. 妥卡替尼

2020 年，靶向HER2的口服TKI妥卡替尼（tucatinib）获FDA批准，联合曲妥珠单抗和卡培他滨用于经治晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者（包括脑转移）。HER2CLIMB是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入了先前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的 HER2阳性转移乳腺癌患者，证明了妥卡替尼的有效性，也是其获批的基础。

HER2CLIMB研究关键结果（来源：SABCS2019）

与对照组相比，妥卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗组的中位PFS和OS显著改善。在基线伴脑转移亚组中，妥卡替尼联合组的中位 PFS相比对照组也有显著改善。此项批准是第一个将脑转移治疗纳入批准适应症，也是第一个在FDA肿瘤学卓越中心 (OCE)的Orbis项目下审查的新分子实体。

7. 马吉妥昔单抗

2020年，靶向HER2的单克隆抗体马吉妥昔单抗（margetuximab）获FDA批准，联合化疗治疗既往接受过≥2种抗HER2方案的转移性HER2阳性乳腺癌患者，其中至少有一种治疗方案用于转移性乳腺癌。

这一批准基于III期SOPHIA试验，纳入超过530例患者，至少接受二线抗HER2治疗后疾病进展，与曲妥珠单抗+化疗相比，margetuximab+化疗显著延长了中位PFS。

SOPHIA研究关键数据（来源：ASCO2019）

不过，今年9月公布的SOPHIA研究OS分析显示，与对照组相比，ITT 人群的最终OS并未证明马吉妥昔单抗联合化疗具有统计学上的显著优势。

SOPHIA研究OS分析（来源：JAMA Oncol. 2021;7(4):573-584）

三阴乳腺癌（TNBC）

三阴性乳腺癌约占乳腺癌的10%，在所有转移性疾病亚型中5年生存率最低，约为11.5%。过去10年中，迎来了三阴性乳腺癌的首个精准疗法。

1. 阿替利珠单抗

2019年3月，FDA加速批准阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于PD-L1阳性的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌一线治疗。该项适应症主要基于IMpassion130 研究获得加速批准，结果显示有利于阿替利珠单抗组的 PFS适度改善。

IMpassion130 研究（来源：DOI:10.1056/NEJMoa1809615）

然而，另一项多中心、随机、双盲 III 期IMpassion131 研究却未能达到其PFS 主要终点。因此，阿替利珠单抗仅限于联合白蛋白紫杉醇用于三阴性乳腺癌。尽管，这一适应症在今年 4 月的FDA 肿瘤药物咨询委员会（ODAC）上获得继续维持的支持；然而，后续帕博利珠单抗联合化疗在晚期三阴乳腺癌一线治疗的常规批准改变了治疗前景和风险收益。所以，后续罗氏宣布自愿撤回阿替利珠单抗的三阴乳腺癌适应症。

2. 帕博利珠单抗

2020年，帕博利珠单抗获FDA加速批准，联合化疗用于PD-L1阳性的局部晚期不可切除或转移性三阴乳腺癌患者。这一批准基于KEYNOTE-355研究，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗联合化疗显著改善了CPS≥10人群的mPFS。2021年7月，根据 KEYNOTE-522 的研究结果，该适应症转换为常规批准。

KEYNOTE-355研究（来源：ASCO2020）

KEYNOTE-522是一项评估帕博利珠单抗联合化疗用于早期三阴性乳腺癌新辅助/辅助治疗的随机对照III期研究。结果显示，与单纯术前化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗，术后继续单药作为辅助治疗可使高危早期三阴性乳腺癌(TNBC)患者的EFS具有统计学和临床意义的改善，并在ITT 人群达到病理学完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS）的双重主要终点。帕博利珠单抗是首个在TNBC新辅助/辅助治疗中显示出EFS显著统计学意义的PD-1疗法。

KEYNOTE-522研究摘要（来源：NEJM）

3. 戈沙妥珠单抗

2020 年4月，靶向Trop-2 的ADC药物戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，Trodelvy）获FDA加速批准用于既往接受过至少两种系统治疗的转移性三阴乳腺癌患者。最初，戈沙妥珠单抗基于单臂IMMU-132-01研究证明了其有效性，主要疗效终点是ORR 和 DoR。此后，ASCENT研究的PFS和OS结果进一步证实了戈沙妥珠单抗的临床益处，并支持该适应症在2021年转换为完全批准。

ASCENT研究摘要（来源：NEJM）

除上述进展之外，胚系BRCA突变 (gBRCAm) HER2阴性转移乳腺癌也迎来PARP抑制剂奥拉帕尼和Talazoparib的适应症拓展。不难看出，在过去十年间，随着对乳腺癌更深入的了解，CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂、免疫检查点抑制剂 (ICI)、ADC、HER2 靶向药物和PARP抑制剂的开发与适应症拓展，增加了针对特定乳腺癌亚型的有效治疗方法。

展望未来十年，靶向治疗和组合疗法、预测和预后生物标志物以及改善患者体验和耐受性方面的新药开发，有望进一步继续满足乳腺癌治疗的未满足需求。

参考文献：

U.S.FDA Drug Approvals for Breast Cancer - A Decade in Review. Clin Cancer Res.2021 Oct 28;clincanres.2600.2021.