新闻事件

这一期的《自然生物医学工程》杂志发表了一篇西南医学中心傅阳心教授小组的最新工作，并登上封面作为本期重点。作者设计了一个靶向PD-L1和CD3的双抗，但主要不是把T细胞与肿瘤细胞连线、而是通过调控呈现抗原的树状细胞起效。这个双抗因为在阻断PD-1通路的免疫抑制同时还促进共激分子B7/B28的相互作用、通过TCR这个合法途径激活T细胞，所以可以更天然地激活肿瘤免疫应答。无论体内、体外实验这个双抗都比靶向肿瘤特异抗原加CD3的对照双抗活性更好，肿瘤杀伤的IL-2等免疫因子的释放高于对照但引起CRS的免疫因子如IL-6则低于对照。体内实验显示这个双抗还可以清除Treg、MDSC等免疫抑制细胞。

药源解析

双功能分子是现在制药工业的一个大趋势。从大分子的融合蛋白、双抗到小分子的PROTAC、分子胶、到大小分子的杂化体ADC，双功能药物更充分地能多样化的利用天然生物过程改善疾病治疗。CD3衔接器是现在最大的一类双抗，其设计理念是把T细胞拉到肿瘤细胞附件就地激活、因此给肿瘤细胞带来杀身之祸。这个技术现在已有一个药物上市，但如作者所陈述也存在诸多问题。比如这类药物评价一般需要人源化小鼠模型，而小鼠宿主不表达人肿瘤的表面抗原、所以所谓的on-target-off-tissue毒性在这样评价体系中被低估，到了临床换成患者作为宿主这个问题就出来了。

当然主流CD3衔接器药物最大的问题是只用CD3激活T细胞。后天免疫系统相当于人体的司法系统，是有严格司法程序的。如同人类社会发展到一定程度就不能再通过以暴制暴解决社会矛盾，后天免疫系统也是高等生物演化到一定复杂程度所必需的。天然的免疫控制并非肿瘤细胞直接激怒T细胞而遭到致命打击，而是要先到派出所报案、这个人体派出所就是以DC细胞为代表的抗原呈现细胞。DC细胞接到报案后会通过多种机制通知T细胞去打黑扫恶，CD3只是其中一个步骤。

只是把肿瘤抗原抗体与CD3做成双抗如同把军火库直接交给一群普通群众，后果可能很严重。有些不是用来杀肿瘤的武器也会被滥用、瞄的不准会损伤正常组织、武器也会因使用不当遭到损坏，因为这些双抗并非会合理使用T细胞的职业警察。所以傅教授的这个设计非常巧妙，充分利用了人体经过演化高度优化和筛选过的肿瘤控制系统。事实上肿瘤能够逃避免疫系统打击可能DC细胞就要负主要责任，所以纯洁DC细胞本来就是一个更有效的路径。当然要高选择性地把呈现肿瘤特异抗原的DC细胞与T细胞连线还是需要引入更多区分因素，如靶向递送。

这个设计思路不仅适合双抗，对整个肿瘤药物药发也有一定启示。几十年肿瘤药物研发的历史表明如果只盯着肿瘤与正常细胞的细小区分，找到真正高度选择性的肿瘤药物是非常困难的，致使患者为了延长2个月的寿命也要承担巨大的生活质量损失。肿瘤魔高一尺、但免疫系统道高一丈，免疫系统与肿瘤对抗在多数人的绝大多数时间内是占优势的、只是在部分人群因为这样那样的原因被肿瘤击败。我们只要在正确的时间、正确的地点轻轻推一把就可能逆转这个平衡，但首先要知道这个战斗是两个复杂体系在一个更复杂系统中的博弈。仅靠着杀杀杀的药物是难以让患者安全控制肿瘤的，尽管这样的药物评价和开发体系更容易建立、当然也更容易成为酒鬼搜寻的逻辑陷阱。