近年来，中国制药行业的发展日新月异，产业体系不断升级。药企选择制药设备时，不仅会考虑设备性能以及厂家的相关经验，同时会不断提升自身的设备专业知识。制药设备最终能否通过相关监管部门或市场的考验，往往是设备性能和生产工艺相结合的结果。针对最近备受市场关注的灭菌除热原隧道，本文对其应用和选型进行了浅析。

针对灭菌除热原隧道的设计开发和应用，星德科拥有60多年的知识沉淀和经验积累，所售数量逾1500台，应用遍布全球，受到市场和法规的充分考验和认可，并在此基础上不断迎合市场发展需求开拓创新。

一、星德科灭菌除热原隧道发展历史简介

1、原博世包装技术于上世纪六十年代与Hoechst（现为Sanofi）共同开发了层流除热原技术，首台设备于1971年投入市场。

2、原博世包装技术于1987年对隧道外形进行了改版，目前星德科主流隧道为HQL2000-5000系列。

3、在无菌制造工艺要求日益完善的大环境下，原博世包装技术于2014年开发了新一代的灭菌除热原隧道（HQL6000-8000系列）以适用于不同的产线和洁净室房间压差的需求，并在2017年成功引入中国进行本土化生产。

新一代隧道开发的主要目标：

• 新的制造平台
• 模块化设计
• 应用范围更广，更灵活
• 可持续性的部件标准化
• 新技术的领航者

二、隧道的灭菌除热原工作原理

通过干燥的热风对容器进行加热，实现快速的灭菌和除热原。

三、星德科灭菌除热原隧道主要应用推荐

1、选择合适的压差类型的隧道

指南/法规关于隧道压差的要求

隧道为工艺设备，是放置于洗瓶间的灭菌除热原装置。不适用于ISO14644-4关于相邻洁净室或相邻洁净区域的要求。主要相关GMP关于隧道压差的要求如下，实现隧道腔体对环境始终能够保持正压。

不同压差类型的隧道使用推荐

标准低压差（+3pa）设计的隧道，因其能耗低，压差调节更易控制，目前市场上被广泛使用。这也是星德科主推的应用方式。惯用于灌装间和洗瓶间的压差须小于25pa。

HQL2000-5000系列低压差分布图示例

技术特点和要求

• 快速应对房间压差变动
• 生产模式下冷却段对房间的压差维持在2-4pa
• 房间压差波动范围+/- 5Pa
• 房间压差变动不大于11pa/分钟
• 在数秒内调节压差至正常

高压差（+10pa）设计的隧道，因其压差设定值高，能耗也高，也更易受到洗瓶和灌装房间压差波动的影响。其适用于房间压差在30pa内。

HQL6000-8000系列高压差分布图示例

技术特点和要求

• 隧道内所有功能区域可进行独立压差控制
• 压差设定范围0-15pa

同时，压差在30pa以上的洁净室，星德科开发了双梯度压差控制的隧道，适用于不同类型的洁净室，不同类型的灌装机和不同类型的无菌产品的需求。

高压差双梯度控制隧道示例

隧道压差控制的选型与洁净室布局/压差分布，灌装设备的类型（例如RABS或者隔离器），无菌产品的类型（例如，高活性，有毒，无毒）等很多因素相关。详细技术参数需要经过综合评估各种因素，从而选择合适压差控制类型的隧道。

2、是否需要配备冷却段灭菌功能

GMP法规/指南的要求

当前GMP法规对冷却段是否配备灭菌功能没有明确要求，但是在PDA技术报告3-《干热灭菌和除热原工艺的验证》中有相关推荐

即：冷却段应当用经过确认的消毒方法进行消毒，消毒频率以风险而定，例如，定期维修之后或进入冷却段后。有几种方法能够确保冷却段足够去污染。这些方法包括冷却段采用加热方法的自净化或暴露于消毒剂/杀菌剂（例如，干雾过氧化氢），或进行手工清洁和消毒的方法。为适应这些方法而做的控制应整合进隧道中。消毒剂/杀菌剂也可以通过房间进入冷却段。

何时需要冷却段灭菌功能

星德科开发隧道冷却段灭菌功能的目的是用于隔离器生产线，其原因如下：

普通RABS生产线可以不使用冷却段灭菌功能

• 如图所示，冷却段相邻的加热段和灌装机都为A级层流
• 灌装机比冷却段压差大，从灌装机进入冷区段为A级风，无污染。
• 加热段比冷却段压差大，从加热段进入冷却段也为A级风，无污染。
• 生产间歇隧道进入“夜间模式”，无菌环境不会遭到破坏。
• 隧道一般在维修保养或者高效检漏后，环境会被破坏。可以采用自动灭菌或者手动清洁的方式进行恢复环境。一般频率为一年两次。
• 冷却段灭菌功能如果一年仅用两次，性价比低。

隔离器生产线建议配置冷却段功能

• 隔离器置于C级环境。
• 在非生产开门模式切换时，“低级别” 的空气可能进入隔离器中。
• 隔离器“低级别“的空气同时进入隧道冷却段（每当隔离器门打开时）。

星德科隧道的市场需求

• 新RABS生产线，基于不同区域的客户需求，部分客户会选用冷却段灭菌功能。
• 新的隔离器生产线，全部配置冷却段灭菌功能。

四、灭菌除热原隧道确认活动举例

灭菌除热原隧道其主要功能使维持腔体正压，并使容器获得足够的热量来达到去除热原的效果。其确认项目包含例如风险分析，4Q，计算机化系统验证等内容。本文将介绍主要的功能确认，其他项目不展开赘述。

1、风速确认

灭菌除热原隧道的风速要求不同于A级（0.45m/s）环境的风速。通过足够的风速保持隧道正压和带入热量至容器，达到加热效果，同时考虑高效过滤器的耐受程度，控制在一定范围内，不损害或者降低高效过滤器的性能。隧道烘箱的风速会大于A级环境风速，一般在0.6-0.65m/s左右。

2、高效过滤器泄漏和洁净度确认

• 风速确认合格后，方可进行高效过滤器检漏。因为过低或者过高的风速将导致过滤器的泄露测试结果偏低或者偏高。
• 高效过滤器检漏目前通用的两种方法是1.粒子计数器测试，2.光度计测试。粒子计数器方式因为测试灵敏度高，污染小等优势而被广泛采用。
• 洁净度确认：按照ISO14644-3，根据面积差表获取测试的点位，粒子需要符合A级要求。

3、温度分布/穿透和内毒素确认

• 根据USP40-1288.1的建议，隧道空载温度分布和满载温度分布的确认的意义不大。可以只进行温度热穿透和内毒素确认。
• 同时相关GMP，包括中国药典2020已经取消了关于FD值的强制要求，仅要求记录FD值，可以在后期再验证时进行比较。对于除热原效果，中国药典要求下降3log值，USP要求的要求时每个样品检出量不超过0.1EU。
• 如果选用内毒素挑战测试，需要考虑选用标准内毒素样品的穿透能力。产品容器的穿透能力不能优于内毒素标准品的容器。

4、压差挑战测试

压差挑战测试是证明隧道腔体在运行的各个阶段能始终维持正压，外界非无菌空气不会进去无菌环境的挑战。挑战测试进行前，需要确认这个操作过程中的所有动作，保持洗瓶间和灌装间压差的相对稳定，以确保后续日常操作已经被模拟。

隧道烘箱作为灌装线无菌生产中的关键一环，不能单独的被设定为一台独立的设备，更多的是需要考虑隧道与房间的配合以及无菌生产工艺的需求。星德科目前可提供包含HQL2000-HQL8000等各种型号在内的隧道烘箱，适用于不同的生产产能和产品特性。包含但不限于普通无菌生产线的低/高压差隧道，OEB等级高（如毒性/高活）的低/高压差双梯度控制隧道。这些应用在实际生产中也被进一步确认，为众多企业的无菌生产带来了可靠保障。