EZH2是一个甲基化转移酶，由于其在人类肿瘤中存在广泛的突变和失调，成为表观遗传学领域倍受关注的抗肿瘤靶点。目前的科研成果显示EZH2的抑制剂仅对一小部分有EZH2突变的血液肿瘤，比如弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤具有很好的治疗作用^[1-2]。与血液系统不同的是，在大部分实体肿瘤中，则是野生型的EZH2过表达表现出与突变型的EZH2相似的DNA甲基化功能。中国科学家揭示了这一现象的发生机制，其科研成果发表在9月份的国际TOP杂志Cell上^[3]。

为了了解不同肿瘤对EZH2抑制剂的敏感程度，该科研团队利用EPZ-6438和GSK126两个EZH2抑制剂处理了83种不同类型的肿瘤细胞系，并对其表观遗传学变化进行系统分析。分析结果发现，不同肿瘤细胞系对EZH2抑制剂的敏感性与组蛋白H3K27的乙酰化相关（图1）。

图1. EPZ-6438 敏感性与 H3K27ac 相关性

已知H3K27甲基化（H3K27me）和H3K27乙酰化（H3K27ac）在调节基因转录方面具有相反的作用。从H3K27me转变为H3K27ac可能预示着基因转录从沉默状态转变为激活状态。然而在此之前，H3K27me和H3K27ac的相互转化机制研究得并不清楚。已有研究成果显示，H3K27ac是由p300/CBP复合体催化发生的。在本文中，通过RNAi的方式，研究人员发现H3K27ac的上调表达是由p300驱动的。但是，在耐受型和敏感型的肿瘤细胞系中p300的表达量确实一致的，因此p300调节H3K27乙酰化的机制仍需进一步阐明。本文研究人员进一步的研究发现，MLL1作为p300/CBP复合体的结合因子，在H3K27ac中起决定作用（图2）。

图2. MLL1 与 p300/CPB 结合，调节 H3K27ac

在之后研究同时抑制EZH2和BRD4联合用药的过程中，研究人员还发现，在一些肿瘤细胞系中，H3K27乙酰化的抑制会导致MAPK信号通路的反馈性激活，从而导致Erk磷酸化水平下降。而EZH2和BRD4的联合用药不敏感的肿瘤细胞系中Erk磷酸化水平则升高。这表明，H3K27乙酰化水平的抑制依赖MAPK信号通路的激活。基于上述研究成果，研究人员提出了基于靶向EZH2的肿瘤个性化联合用药方案（图3），并用小鼠模型证实了该方案的有效性。

图3. 靶向 EZH2 个性化治疗方案示意图

思考：

肿瘤异质性是指同一种恶性肿瘤在不同患者个体间或者同一患者体内不同部位肿瘤细胞间从基因型到表型上存在的差异，是恶性肿瘤的特征之一。不同肿瘤细胞表现出免疫特性、生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等表型方面的差异。表观遗传主要包括组蛋白的甲基化、乙酰化修饰和DNA的甲基化修饰。表观遗传可以发生于所有癌症中，研究表观遗传学为肿瘤的个性化治疗具有重大意义。

参考文献

[1]Kurmasheva RT，et al. Initialtesting (stage 1) of tazemetostat (EPZ-6438), a novel EZH2 inhibitor, by thePediatric Preclinical Testing Program.Pediatr Blood Cancer.2017Mar;64(3).

[2]Lee W, et al. PRC2 is recurrently inactivated through EED or SUZ12 loss inmalignant peripheral nerve sheath tumors.Nat Genet.2014 Nov;46(11):1227-32.

[3]Huang X, et al. Targeting Epigenetic Crosstalkas a Therapeutic Strategy for EZH2-Aberrant Solid Tumors. Cell.2018 Sep20;175(1):186-199.e19.