文丨此海非彼海

俗话说，往者不可谏，来者犹可追。

2月10日ODAC会议结果如何大家都已经知道了。如果还不清楚，建议去FDA官网补课。最好的方式是坚持听完直播全程，如果时间仓促想要迅速了解来龙去脉。

现在更为重要的问题是，看完热闹之后，是不是也能从中学到点门道？

首当其冲的一点是，既然创新药出海首当其冲的是与FDA的有效沟通，法规注册部门（Regulatory affairs，RA）的重要性也就不言而喻。

今年，是此海非彼海从事注册行业的第20个年头。她在MNC工作了十几年，主要聚焦肿瘤/肿瘤免疫/罕见病领域，这两年在start-up任公司注册事务负责人，积累了一些中美欧及亚太地区申报经验，还在不断学习中。

此前，她曾用专业、细腻又生动的笔触系统介绍了FDA专家咨询委员会（Advisory Committees）及2月10日ODAC会议，广受业界专业人士好评。在熬夜听完五个小时的ODAC会议之后，她又总结了从RA角度该怎么一步步准备这样的会议。希望对关心此事的朋友有一定的启发。不当之处，欢迎指正。

以下为正文：

虽然相比于直接收到CRL（Complete Response Letter，完整回应函，通常是FDA完成审评后准备拒绝批准这个申请时发出的一种信函，会说明拒绝的理由），可能召开专家咨询委员会会议（Drugs Advisory Committee Meeting）对于申请人而言，还能最后一搏、还有可能把坏事办成好事，但都不如：把开发策略制定好、把跟监管的沟通做到位、把受得了赞美又经得起审查的数据准备好，不拿回应函也不开听证会，而是直接获得上市批准，这样的结果来的才更好，才是正经事！（今年过节不收礼，要收只收批准信）

但“凡事预则立，不预则废”，万一遇到这样的情况，在准备这种会议时，注册部门（RA）能做什么？该如何帮助公司做哪些必要的准备？看完了2月10日ODAC会议的热闹，我们是不是也能从中学到点门道？当然，这种技能作为RA绝对值得拥有，但希望我们永远都用不上。

开始前，先分享几个被频繁问到的法规流程问题：

第一、是不是新药生产上市注册申请（NDA）/生物制品许可申请（BLA）一旦受理了就一定能批？

第二、如果早知道不批准，是不是FDA当初就不该受理？

第三、如果跟FDA提前进行了沟通，研发策略、开发计划和临床试验设计都达成了共识，甚至试验数据也在Pre-NDA/Pre-BLA会上做了沟通，是不是就一定可以保证最后的批准？

答案都是：No！

第一、 受理与批准没有必然关系。

这里涉及三个关键词：受理、审评、批准。

如果递交的申请材料（submission package）经审查符合要求（主要是格式、呈现形式、内容框架等方面的要求，例如CTD/eCTD等），可以被受理，受理时间因申请的准备情况而异，在这个案例中，通过ODAC会议FDA的幻灯片以及信达发布的公告看，BLA于2021年3月16日递交，2021年5月18日受理；而审评是需要由多个专业的审评团队按照一定的法规要求和技术评价标准进行的，审评的结果可以是批准（符合要求）或者不批准（如不符合要求）。

好比运动员通过资格选拔，拿到了参加奥运会的入场券，但并不保证一定能取得奖牌，甚至并不保证一定能有比赛成绩，如果被判罚的话。

医药行业协会BIO曾做过2011-2020年新药研发各临床阶段成功率的调查[1]，报告显示，从递交NDA/BLA到获得批准的成功率并不是100%，而是90.6%。

有人可能会惊呼，这成功率看起来很高啊。请注意，这项调查还包括了那种被拒绝后补充数据重新申请后得到批准的情形。

此外，按照美国的付费法案，申请人在递交上市申请时需要支付价格不菲的申请费（根据PDUFA VI， 2021财政年的NDA/BLA申请费用约为290万美元），而准备申请的全过程对公司而言也是一项复杂浩大的工程，尤其很多规模较小或经验较少的公司甚至还需要委托外部CRO公司来进行。

在这样的条件下，很多公司在决定是否要递交申请时（Filing Go/No-Go Decision），会进行系统全面的评估，做到“心里有数，干活有谱”，如果心里这个数很低（例如：成功率PTS/PoS, Probability of technical success/ Probability of Success），是否值得去撞南墙，就非常谨慎了。

第二、 如果申请程序上没问题，并且申请材料也符合受理要求，申请人有权提交申请，FDA无权拒绝接收这些申请。更何况，批准/不批准的审评结论在没有经过仔细审评之前，是没有办法得出来的。

所以，与其抱怨FDA受理的时候“为什么不早说”；不如在采取注册行动前，三思而后行。

非说这是钓鱼执法，duck不必。

第三、即便进行了及时、正式、充分的沟通，研发策略和临床试验设计都达成了共识，关键性试验也成功了，数据也通过Pre-NDA/Pre-BLA与FDA进行了沟通，依然无法保证最终一定能得到批准。

这里面涉及很多影响因素，没办法一篇小作文就讨论很深，简单总结一个字：Evolve。科学技术、竞争格局、医疗实践、法规环境等外部因素都可能在不断改变，并相互影响；此外，数据的真实性、可靠性、研发过程的合规性等申请人自身因素也会影响审评结果。

所以哪怕跟FDA开过正式的沟通会，哪怕呈现的数据好到炸天，哪怕获得了FDA授予的各种加速流程的优惠待遇（例如BTD突破性疗法、FT快速通道、PR优先审评等），但在FDA未完成审评前，都无法给出是否批准的答案；在FDA与申请人正式沟通会议的会议纪要中，FDA也常常会提醒申请人：It will be a matter of review,based on the totality of evidence presented in the NDA。

最后，咱们把视野转回来：以上答案，在中国，同样使用。

下面回到正题：到底该如何引导公司进行准备呢？

试着从以下几个方面小结，因为也只是纸上谈兵，没有实际操作经验，就当抛砖引玉，欢迎大家多给反馈意见。

一、尽早规划

尽管开会的可能性因产品和治疗领域而异，FDA召开专家咨询委员会会议的主要原因通常包括：首创新分子实体（first inclass）、存在临床疗效或安全性问题、存在获益-风险评估的问题，如果无法排除不开会的可能，那么RA应建议公司在NDA/BLA递交早期就要着手计划，不要等到FDA正式通知后再开始准备，时间太匆忙，很可能影响开会效果。

好奇搜索了一下，信达和礼来自受理至开会前均未透露任何这方面信息，所以不确定FDA具体提前多久正式通知到他们，如果仅按照FDA ODAC官网通知的时间，如果不做提前准备，那申请人准备ODAC的时间仅仅2个月。当然，按常理，礼来这样的大公司，对于是否会召开ODAC应该有预判，所以也可能人家关起门来准备着，只是没有公之于众而已。

总之，要分配足够多的时间来准备，无论你的计划是多么地完备，也要预留更多的时间，简单说就是：怎么准备也不为过。

二、仔细分析

需要注意的是，这样的会议，委员会将与FDA和申请人就数据进行科学讨论，申请人提交的每个数字、每句话、每条结论都可能会被放大而引发问题、质疑和讨论。因此，RA应该建议公司多从委员会和FDA角度批判性地思考问题，足够诚实地面对数据，反思为何被要求召开会议，预测问题并进行准备。

此外，还应该去了解谁是这次咨询委员会成员，他们的教育背景、工作背景、专业背景是什么，他们的风格和关注领域是什么，以及他们在以往ODAC会议上的投票和讨论情况（这些信息都是公开可查询的）。

因为，一方面，委员们可能对产品信息了解有限，所以，有必要在会上迅速补充背景信息，但是介绍无关的信息就太浪费时间了；另一方面，也可以通过这些信息来预测他们可能的投票，以及预测会议的最终结果。

同时，这也是备受瞩目的公共事件：患者团体、行业协会、行业其他监管机构、竞争对手以及媒体，都可能出席。需要对这些受众以及可能的结果，进行评估，管理好公司各利益相关方(stakeholders)的预期及影响。

这次会后，各大平台发布的铺天盖地稿件和大量行业内专家大佬们的反馈和解读，也体现了信达在管理预期和结果方面的努力，大家可以自行感受。

三、制定策略

这是整个准备过程的核心，包括：

• 确定核心信息：应建议公司明确围绕会议的各个环节想要传达的核心信息和公司立场。

• 有针对性地制订演示和答辩策略，做到有的放矢。

• 任命准备过程的领导：最好由经验丰富的注册高管担任，授予在准备过程中的领导权，确保各个跨职能团队和资源的优先调配。

• 挑选合适的团队成员：可以有准备成员（含后勤支持，例如会议硬件设施、网络环境的准备也至关重要）、演示成员（presenters）、回答问题成员、外部专家（KOL）或顾问及合作者；并挑选会议中的总指挥官（一般可以是位高权重的CMO），协调现场问题并指派相关人员回答问题。

• 明确职责、分配任务：分配团队成员的任务，尤其是将演示任务细分，落实到每个小项的主题负责人，统一协调。

申请人会前造势给药物打折的做法，并没有奏效，FDA在材料中已经明确说明，此次ODAC讨论不涉及药物价格问题，纯粹是科学和法规问题的讨论，并且在会上强调FDA的决策不考虑成本或药品价格因素，所以这样的策略并不明智。

四、准备材料

背景材料：材料应简明扼要、条理清晰且易于理解，应该是对申报材料的提炼，并保持前后一致。提供所有必要的信息，省略无关紧要的内容，确保材料不过于冗长。

回顾这次信达/礼来准备的材料，整体结构比较清晰，涵盖信息也比较全面，但对于FDA最关注的“数据是否适用于美国患者和美国医疗实践”核心问题的陈述略显单薄，也能理解这是无米之炊，但依然是绕不过去的坎儿，也是问题的关键。

幻灯片:幻灯片应逻辑清晰，简明扼要，让人一目了然；除了包括演示的幻灯片外，还要准备备用幻灯片以解决所有可能被问到的问题；并指定专门的成员熟悉幻灯片内容和顺序，能够根据现场需要，快速、冷静地找到并展示出来。

回顾这次的幻灯片，信息呈现的较为模糊、有的地方不详细，演示时也一带而过，例如：与FDA的沟通时间线在呈现时被FDA质疑有误导之嫌，引起不适，实属不该。

反观FDA的背景资料，重点突出问题明确；幻灯片内容直击痛点，但形式上，从CRF314的解读到ICH E17的理解，红蓝线花花绿绿地划重点；如果有留意以往的会议材料，很少会看到FDA这样的呈现。或许是有点无奈吧，像极了大学教授给小学生上课的场景，不得不感叹一句“活久见”。

五、模拟演练

虽然数据是王道，但公司代表在会上的一言一行一举一动，都会被所有人看在眼里记在transcript里，影响会议进程，甚至左右着会场的气氛，是有失水准让人大失所望，还是表现专业谦逊让人眼前一亮，取决于认真准备和反复演练。

演练前，RA需要提醒所有成员了解会议过程的每一个细节，包括会场礼仪，比如回答问题前自报姓名、比如不要永远重复别人的问题尤其在别人问题比较简短清晰的时候等等。

不要等到最后一两天才开始排练；如果可能，邀请外部专业顾问进行模拟讨论和指导，再内部进行多次反复多场排练，完全模拟听证会的环境。

最后，一切准备妥当就可以上场了。

最后再讲一点点个人感受：世界的参差不仅不同，而且变得越来越撕裂。若不是新药研发从业者，带着家国情怀满腔气概，或豪言壮语或怨声载道，都可以理解；但还是希望我们这个行业的从业者，坐下来，冷静客观理智看待。毕竟，如果真的重视这个市场，那就要遵守这个市场的游戏规则，不要在该讲规则的时候谈情怀，该讲伦理情怀的时候反手一个冷冰冰的规则。

参考资料：

[1] BIO：Clinical Development SuccessRates and Contributing Factors 2011–2020

FDA官网：

https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/february-10-2022-meeting-oncologic-drugs-advisory-committee-meeting-announcement-02102022-02102022