北京时间11月19日晚上7点，2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）的全体会议（Plenary）上，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授报告了ORIENT-31研究的首次期中分析结果。这是全球首个证实PD-1免疫联合疗法能够显著延长EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变晚期非鳞状NSCLC无进展生存期（PFS）的前瞻性、双盲、多中心III期研究。

永恒的耐药与进展难题

以 EGFR-TKIs 为代表的靶向治疗是晚期 NSCLC的重要治疗方式，显著延长了 EGFR 突变患者的生存期，不良反应少。但随着治疗时间的延长，几乎所有患者都会面临耐药问题。

目前，在一线接受第一代、第二代EGFR TKI治疗失败后，通过基因检测存在T790M突变的患者，二线使用第三代TKI奥希替尼已经成为标准；但对于再次活检T790M突变阴性或三代TKI治疗失败的患者，以铂类为基础的化疗仍是标准治疗，中位PFS仅有4～5个月左右，疗效有限，临床上迫切需要新的治疗选择。

来源：CSCO肺癌诊疗指南2021

来源：ESMO ASIA 2021，下同

显著降低疾病进展或死亡风险达54%

ORIENT-31研究是一项比较信迪利单抗联合或不联合IBI305（贝伐珠单抗生物类似物）以及化疗用于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心III期研究（NCT03802240）。

该研究计划入组480例EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者。包括以下三种情况：一、二代EGFR TKI治疗进展且T790M阴性，一、二代EGFR TKI治疗进展后T790M阳性且接受三代EGFR TKI治疗进展，以及一线接受三代TKI治疗进展。

受试者按照1:1:1随机入组，分别接受：

A组：信迪利单抗+ IBI305+培美曲塞+顺铂；

B组：信迪利单抗+安慰剂2+培美曲塞+顺铂；

C组：安慰剂1+安慰剂2+培美曲塞+顺铂；

联合治疗4周期后，三组分别继续接受信迪利单抗+ IBI305+培美曲塞、信迪利单抗+安慰剂2+培美曲塞、安慰剂1+安慰剂2+培美曲塞维持治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。

主要研究终点为独立影像评估委员会（IRRC）根据RECIST v1.1标准评估的PFS，次要研究终点包括总生存期（OS）、研究者根据RECIST v1.1标准评估的PFS、客观缓解率（ORR）和安全性等。

截至2021年7月31日首次期中分析时，共入组444例受试者，三组基线特征均衡。值得关注的是，由于奥希替尼一线适应症是2019年8月在国内获批，入组人群中只有少数患者一线直接应用三代TKI，约30%是在一/二代TKI进展后应用三代TKI。

第一次期中分析显示，在意向治疗（ITT）人群中，基于盲态独立影像评估委员会（BIRRC）评估，信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗（A组），对比化疗（C组）获得了显著且具有临床意义的PFS延长（中位PFS：6.9个月vs 4.3个月，HR=0.464，95%CI: 0.337-0.639，P＜0.0001）。

亚组分析显示，无论基线是否伴有脑转移，均观察到四联方案获益的趋势。既往接受过二线EGFR-TKI治疗的患者中，PFS风险比为0.719（95%: 0.432-1.194），尽管样本量较小，提示四药方案在这类人群中的使用应格外谨慎。

次要终点方面，与化疗组相比，四药联合方案虽然ORR更高（43.9% vs 25.2%），但是中位缓解持续时间（DoR）却未见明显差异（8.3个月 vs7个月）。

此外，在预设的无效性分析中，信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗（A组）对比信迪利单抗联合化疗（B组）未穿越无效性界值，信迪利单抗联合化疗基础上叠加贝伐珠单抗可以观察到PFS数值上的提升。信迪利单抗联合化疗（B组）对比化疗（C组）的数据尚未成熟，数值上显示了一定的PFS获益趋势。

安全性方面，与既往报道研究结果一致，无新的安全性信号。

最常见（≥25%）的治疗期间不良事件（TEAE）包括贫血、中性粒细胞降低、食欲不振、白细胞降低、恶心、虚弱、天冬氨酸氨基转移酶升高、呕吐、丙氨酸氨基转移酶升高、血小板下降、便秘、高血压、蛋白尿。

最常见（≥2%）的免疫治疗相关不良事件（irAE）包括甲状腺功能减退症、甲亢、血促甲状腺激素升高、淀粉酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、皮疹、血促甲状腺激素下降、血肌酐上升、肺炎、游离甲状腺素增加、血肌酸磷酸激酶升高、免疫介导性肺病。

仍未解答的问题

自2018年以来，随着免疫治疗在不同瘤种的广泛应用，研究者们试图寄希望于将免疫治疗应用到EGFR突变的人群中，但前期研究表明，EGFR突变的人群由于生物学特性不同，驱动型癌基因导致免疫抑制激活的通路较多，免疫微环境存在较多抑制信号。

EGFR突变人群一度被认为是“免疫豁免”人群。临床试验和meta分析也提示单药免疫治疗EGFR突变人群的获益有限，疗效均劣于EGFR野生型患者。

因而，EGFR突变患者被排除在大多数免疫肿瘤药物的一线临床试验之外，IMpower130和IMpower150除外。

在IMpower130研究中，与单独化疗相比，EGFR突变亚组在化疗的基础上加用阿替利珠单抗未观察到获益。而在IMpower150研究中，在化疗基础上加用阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（ABCP方案）是目前唯一证明在EGFR突变亚组获益的免疫联合方案。

这一国际多中心研究颠覆了既往“EGFR突变免疫豁免”的理论，为免疫治疗在EGFR突变人群中的应用增加了信心。

基于此，欧盟于2019年3月批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗以及紫杉醇联合卡铂用于EGFR-TKI耐药后的患者的后线治疗。FDA也批准了阿替利珠单抗用于EGFR/ALK突变的转移性NSCLC患者TKI耐药后的二线治疗。

本次公布的ORIENT-31研究与IMpower150用药方案相似，四药联合治疗，但应用的是PD-1单抗，化疗方案为培美曲塞+顺铂。据现场讨论专家分析，与IMpower150研究相比，ORIENT-31研究的PFS和ORR在数值上相对较低，可能是由于后者入组人群中30%同时接受了一/二代和三代TKI（病情更重），且35.8%的患者基线伴有脑转移。

继IMpower150之后，ORIENT-31研究无疑为免疫治疗在EGFR突变型NSCLC人群的探索进一步增加了信心。然而，目前披露的只是第一次期中分析结果，四药方案相比三药方案的疗效如何（A vs B）？在化疗基础上叠加抗血管生成药物是否有必要（B vs C）？后续维持治疗的长期安全性如何？PFS获益能否转化为OS获益？如何更精准的识别获益人群？四药方案的获益风险如何衡量？…..这些问题仍有待进一步的随访数据回答。

值得期待的是，与ORIENT-31研究类似，多个III期临床研究（KEYNOTE-789、CheckMate 722、ATTLAS）正在探讨化疗+免疫治疗±抗血管生成治疗在EGFR-TKI耐药患者中的地位。而除了免疫联合方案之外，四代EGFR-TKI、同时靶向EGFR和其他靶点（MEK、PARP、CDK4/6、JAK）的联合方案、双特异性抗体、HER2-ADC的探索也在进行之中。

EGFR继发性耐药的蛋糕有多大？如何切？免疫检查点抑制剂扮演着何种角色？更多精彩，敬请期待医药魔方Med后续报道。

参考资料：

1.ESMO Asia VirtualPlenary - ORIENT-31: Phase III study of sintilimab with or without IBI305 pluschemotherapy in patients with EGFR mutated nonsquamous NSCLC who progressedafter EGFR-TKI therapy

2.马丽, 秦娜, 张新勇,等. EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者后线接受免疫治疗的疗效分析[J]. 中国肺癌杂志, 2021, 24(5):7.