胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）是近年来降糖药物的一个热点研究方向。GLP-1RA主要通过刺激胰岛素分泌、减少内源性葡萄糖生成、延缓胃排空、改善胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能等方面来发挥降糖作用。

GLP-1RA具有良好的降糖作用,还可以降低患者体质量、血压，部分GLP-1RA还可以有保护心血管和肾脏的作用。GLP-1RA不良反应较少，主要有胃肠道不良反应、心率增加、低血糖反应。因此，自首个GLP-1RA类降糖药上市以来，该类药物得以迅速占领糖尿病市场。

诺和诺德公司于2021年8月初发布的公告称，在Ozempic®与Rybelsus®的带动下，2021年上半年该公司的GLP-1业务增长了21%。已经上市的GLP-1R受体激动剂类降糖药的历年销售额如图1所示。

图1 已上市GLP-1R激动剂的市场表现

从图1可以看出，各种已经上市的GLP-1R激动剂的市场表现大相径庭，其中上市最早的艾塞那肽近10年的销售额一直保持在10亿美元左右，上市稍晚的利拉鲁肽曾经是GLP-1R激动剂市场的霸主，但因为专利到期导致2020年的销售额有所下降。2013~2014年间上市的三种激动剂只有度拉糖肽表现抢眼，被誉为“黑马”，而albiglutide和利司那肽却表现惨淡，其中前者在2020年已无销售记录。最新上市的司格美鲁肽被誉为“效果最好的降糖药”，刚上市两年销售额即已超过50亿美元，口服剂型与肥胖新适应证的获批，则有望进一步推动其市场的增长。

虽然FDA已经批准了6种GLP-1R激动剂类降糖药，但目前占主导地位的只有三种，故仍然存在有一定的未被满足的临床需求与有待填补的市场空白。

近日，EClinicalMedicine刊登的一篇题为IBI362 (LY3305677), a weekly-dose GLP-1 and glucagon receptor dual agonist, in Chinese adults with overweight or obesity: A randomised, placebo-controlled, multiple ascending dose phase 1b study的文章公开了由信达生物开发的每GLP-1与胰高血糖素受体双重激动剂IBI362(LY3305677)每周给药一次在中国成年超重或肥胖患者中的1b期试验结果；此前，Mathies M Jepsen 等人在Emerging glucagon-like peptide 1 receptor agonists for the treatment of obesity一文中对处于临床试验阶段的拟用于治疗肥胖症的GLP-1受体激动剂进行了综述。本文以此为契机对GLP相关的PCT专利申请情况与技术发展趋势进行了分析。

01数据库与检索方法

数据库：espacenet

ta all "GLUCAGON LIKE PEPTIDE" OR ta any "GLP*") AND pn any "WO"

检索日期：2021年9月27日

02结果与分析

2.1 最早优先权年—申请量分析

依各申请的最早优先权年计，各最早优先权年的申请件数如图1所示。

图2 各最早优先权年的申请件数

2.2 主要分类号及其代表的技术的发展阶段

合并同一件申请下相同的IPC与CPC，统计出各主要大组分类号下出现频次最高的小组分类号，并统计出各小组分类号对应申请的最早优先权年的最小值（Q0）、第一四分位值（Q1）、第二四分位值（即中位值，Q2）、第三四分位值（Q3）与最大值（Q4），通过Q1~Q4的分散/集中趋势，即可反映出对应技术的发展现状，若集中于早期，则表示对应技术已经进入衰退期；若分散相对均匀，则表示对应技术尚处于成熟期；若集中于晚期，则表示对应的技术尚处于成长期。

2.2.1 A61K分类号

图3 A61K下TOP10分类号及对应申请的分析

表1 A61K下TOP10分类号含义

由于笔者对检出的专利申请进行了人工去噪处理，因此上述分类号的解读均可以GLP类似物或其受体调控剂为基础。

2.2.2 A61P分类号分析

图4 相关申请数量>50的A61P分类号分析

表2 相关申请数量>50的A61P分类号分析

上述潜在用途的来源包括但不限于：① GLP或其类似物；② 以GLP受体为靶点的小分子化合物；③ 与①或②联合用药或复方的其他活性成分。

2.2.3 C07K分类号分析

图5 相关申请数量排名前10的C07分类号分析

表3相关申请数量排名前10的C07分类号分析

2.2.4 C07D分类号分析

通过阅读相关专利申请的名称与摘要，发现与C07D相关的专利申请（N=86）大部分均GLP-1R小分子杂环激动剂，人工去噪后，从中筛选出GLP-1R小分子杂环激动剂相关的专利，纳入下一步分析。

2.2.4.1 申请量-最早优先权年分析

图6 GLP-1R小分子杂环激动剂PCT专利申请分析

从图5可以看出，依每件申请的最早优先权看计，GLP-1R小分子杂环激动剂的申请启动相对晚于GLP类似物，而且虽然整体年度申请量相对较低，也有波动，但自1996年至2019年整体上呈逐年增长的态势，关于2020年下降的解释可见图1下的相关解释。

前文对GLP相关的PCT专利申请进行的分析结果发现，各项与GLP相关的主要技术目前均处于成熟期或成长期，至少暂未进入衰退期。其中，以多肽类相关技术占大多数，而小分子杂环激动剂尚处于方兴未艾的阶段。