文章来源：医药魔方Pro

作者：黎元

mRNA疗法最早应用在肿瘤治疗中，通过将编码细胞因子等特定蛋白的mRNA注射到肿瘤内，起到激活免疫应答的作用。但是这一技术还面临着脱靶毒性和瘤内给药困难的问题，此前基于细胞因子的癌症免疫疗法所获得的临床成功并不多。

赛诺菲与BioNTech合作研发了一款黑色素瘤mRNA疗法，在9月8日的Science Translational Medicine的封面论文中，研究人员介绍了这款疗法的临床前开发数据。

上图为用编码细胞因子的mRNA进行肿瘤内治疗后，小鼠肿瘤中的CD8 T细胞（绿色）、CD4 T细胞（红色）和调节性T细胞（黄色）的分布，细胞核以蓝色显示（来源：Science Translational Medicine）

这款疗法是4种分别编码IL-12单链、I型干扰素α（IFN-α）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-15 sushi（IL-15受体α链的sushi结构域与IL-15融合）的mRNA混合物。通过瘤内反复注射这种mRNA混合物能有效控制肿瘤的生长，大部分荷瘤小鼠的肿瘤完全消退（10个B16F10中的8个和10个CT26中的9个）。

来源：Science Translational Medicine

而且疗法的治疗耐受性良好，研究过程中没有观察到动物体重下降，动物的长期存活率也得到了提升。

瘤内mRNA混合物给药后研究人员对B16F10肿瘤进行了免疫荧光显微镜检查，观察到mRNA混合物改变了肿瘤微环境，CD4+和CD8+T细胞浸润增加，而且在多种肿瘤模型中，瘤内注射mRNA混合物能够诱导有效的效应性T细胞应答和针对多种抗原的保护性免疫记忆。

来源：Science Translational Medicine

这种mRNA混合物的抗肿瘤活性还可延伸到远端肿瘤位置，控制肺部肿瘤转移灶的生长。

来源：Science Translational Medicine

此外，mRNA混合物与PD-1抑制剂的联合使用可进一步增强其抗肿瘤作用。在所测试的3种肿瘤模型中，细胞因子mRNA与PD-1抗体联合使用增加了小鼠的总生存期。40%的转移小鼠中，这一联合治疗也非常有效，小鼠皮下和肺部的肿瘤发生消退，而且在研究结束时没有检测到病变。此外，在对PD-1抗体产生耐药性的肿瘤中，mRNA混合物同样能提升小鼠生存率。

来源：Science Translational Medicine

这种细胞因子mRNA混合物的临床试验已经启动（NCT03871348），目前处于I期临床。

参考资料：

Hotz C, Wagenaar T.R., Gieseke F., et al. Local delivery of mRNA-encoding cytokines promotes antitumor immunity and tumor eradication across multiple preclinical tumor models. Science Translational Medicine (2021)