顶尖学术期刊《科学》的最新一期上，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的杨柳青教授、Lin Chunru教授及其合作者带来了一项重要研究。科学家们首次发现，长链非编码RNA（lncRNA）可以直接调节苯丙氨酸代谢酶。这一发现意味着，有望为遗传病苯丙酮尿症的患者开发新的RNA疗法。

《科学》杂志对这项研究有很高的评价，同时发表的评论文章指出，科学家们在研究中用到的合成RNA分子提供了一种很有潜力的治疗策略。

苯丙酮尿症是一种遗传病，通常是由于编码苯丙氨酸羟化酶（PAH）的基因发生突变，苯丙氨酸无法正常代谢，在体内过量累积，对大脑产生毒性。导致苯丙酮尿症的遗传缺陷早在50年前就已发现，现在也有简便的检测手段可以在婴儿一出生时就查出问题。然而患者可用的治疗手段很有限，主要通过小心翼翼地控制饮食，以及补充BH4（PAH的一种辅助因子），尽量避免神经系统受太大影响。

在此次研究中，研究肿瘤的科学家们意外发现，长链非编码RNA与苯丙酮尿症有关，并且还可以在此基础上开发新的治疗方法。

长链非编码RNA是一种不编码蛋白质的RNA分子，一度被认为是细胞内的“垃圾分子”。近年来，随着RNA测序技术的发展，人们逐渐发现，细胞中不仅有数量和种类众多的非编码RNA，而且很多具有不可或缺的生物学功能。

这支研究小组发现，人类肝脏中有一种被称为HULC的lncRNA大量表达，并且小鼠体内也有与之对应的lncRNA。

起初，研究人员并不知道这种lncRNA有什么功能，猜测也许与肿瘤有关。然而，在小鼠中删除了这种lncRNA后，他们发现，小鼠并没有如他们猜测的那样发展出肝癌，而是出现了与人类苯丙酮尿症患者一致的代谢问题，包括血液中苯丙氨酸水平异常升高，生长迟缓，癫痫发作等。

顺着这个现象，研究人员进一步开展了生化实验，发现HULC可以直接与PAH结合，增强PAH的酶活性。“PAH的活性受别构因子的调节，这一点早就为人所知，然而直到现在，我们才知道这些因子是什么。这是第一次找到调节PAH的非底物因子。”Lin Chunru教授指出。

受HULC的启发，研究人员想到了帮助苯丙酮尿症患者增强PAH酶活性的一种方法。他们用合成的核苷酸设计了一种模拟HULC功能片段的分子，相比天然HULC，模拟物可以更稳定也更特异地在肝脏中靶向PAH。

补充这种HULC模拟分子，可以替代天然lncRNA，让HULC被敲除的小鼠恢复苯丙氨酸的代谢能力。而且，这种替代分子可以让携带常见PAH突变的苯丙酮尿症模型小鼠得到改善，苯丙氨酸水平得以持续降低。这些实验结果表明，模拟lncRNA的合成核苷酸分子有潜力成为治疗患者的新方法。

后续研究中，研究小组表示，他们正在推动HULC模拟物的相关临床研究，评估其安全性和有效性，希望可以早日造福患者。此外，这项发现也提示科学家和临床医生展开合作，去查看苯丙酮尿症以及其他相关代谢疾病患者中，有多少比例的患者可能是因为lncRNA突变引起的，这类患者同样可以受益于新的RNA疗法。

参考资料：

[1] Yajuan Li et al., (2021) A noncodingRNA modulator potentiates phenylalanine metabolism in mice. Science. Doi: 10.1126/science.aba4991

[2] Researchers discover new factor inpreventing phenylketonuria, offering new treatment strategy. Retrieved Aug. 6,2021 from https://www.mdanderson.org/newsroom/researchers-discover-new-factor-in-preventing-phenylketonuria.h00-159463212.html