随着新冠变种病毒的流行和一些地区的疫情反复，是否需要接种第三剂加强新冠疫苗，尤其是一些免疫功能低下人群或对疫苗反应不佳的人群，是否需要打“加强针”，成为人们关注的问题。

今日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项重要的临床试验结果。这项试验在器官移植接受者中开展，由于接受免疫抑制治疗，这些患者通常对新冠疫苗的反应不充分。结果显示，第三剂疫苗显著增强了免疫反应，包括抗体水平和T细胞反应，且安全可耐受。

研究机构在新闻稿中指出，这也是全球第一批在器官移植者中开展的第三剂新冠疫苗的随机安慰剂对照试验。

NEJM同期发表的社论文章指出，人们很关注移植者在标准的两剂mRNA疫苗后免疫反应较弱，这些结果提供了令人信服的证据，证明了加强针在移植者中的效力。

截图来源：The New England Journal of Medicine

这项试验纳入了120例器官移植者，患者中位年龄66.6岁。所有人都接种了两剂mRNA-1273（由Moderna研发）疫苗，并且此前没有感染过新冠。在距离他们第二剂接种2个月后，受试者1:1随机分组接受第三剂mRNA-1273或安慰剂。

在接种第三剂前，两组患者体内针对新冠病毒刺突（S）蛋白受体结合域（RBD）的抗体水平、中和抗体水平都相似，免疫抑制情况也非常相似。从器官移植到第三剂接种的中位时间为3.16年（四分位距，1.71年-6.12年），安慰剂组的移植时间略短于mRNA-1273疫苗组。

试验主要终点是针对RBD的抗体水平大于100 U/ml。此前的非人类灵长类动物研究和大型临床队列中，观察到这一抗体水平是达到50%保护性中和水平所需的上限。第三剂接种后1个月，三剂mRNA-1273疫苗组更多人达到这一抗体水平阈值（55% vs 18%），概率是安慰剂组的3倍（RR 3.1，P<0.001）。

▲mRNA-1273组和安慰剂组患者，接种第三剂疫苗后的抗RBD抗体水平（A）以及接种第三剂前后的抗RBD抗体水平对比（B）。低于检测限的测量值均绘制为0.2 U/ml。（图片来源：参考资料[1]）

在次要指标上，第三剂mRNA-1273疫苗也促进了中和抗体的产生。三剂疫苗组血清抗体的中和活性整体更高（中位比例71% vs 13%）；中和活性达到30%的比例也更高（60% vs 25%），抗体中和活性达到30%阈值的概率是安慰剂组2.4倍。

▲mRNA-1273组和安慰剂组患者接种第三剂疫苗前后，抗体的中和活性比例。框内水平线为中位数，虚线为中和抗体活性30%阈值。（图片来源：参考资料[1]）

第三剂mRNA-1273疫苗还激发患者产生了更强大的T细胞反应，新冠病毒特异性T细胞计数更高（中位数每106 CD4+ T细胞中有432个 vs 67个）。T细胞是免疫系统发挥作用的另一个表现。

▲mRNA-1273组和安慰剂组患者接种第三剂疫苗后的新冠病毒特异性CD4+ T细胞计数（图片来源：参考资料[1]）

接种第三剂mRNA-1273的耐受性也良好，虽然局部和全身反应事件更常见，但整体比较轻微，没有发生3级或4级事件，也没有发生急性排斥反应。研究团队指出，这个发现很重要，因为有人担心多次接种疫苗会增加移植者出现器官排斥的风险。

研究团队在论文中指出，基于现有试验证据，器官移植者接种第三剂mRNA疫苗能带来更好的免疫原性，且是安全的。不过，由于这项试验随访时间短，暂时无法检测临床结局的差异；抗RBD抗体水平的阈值也不一定等同于对感染的抵抗力。

至于移植者是否需要常规接种第三剂疫苗，NEJM社论指出，尽管第三剂疫苗为移植者带来希望，但目前这项小型、短期试验是否足以推动做法改变，还是个问号。对这些试验受试者的持续监测将非常重要，额外的随机试验也有助于我们了解如何在大流行期间更好地照顾实体器官移植患者。

NEJM同期社论播客中，NEJM责任编辑Lindsey Baden博士也表示，我们还需要更多数据积累，我们需要探索如何判断免疫系统的反应是否充分，也需要了解加强接种的更合适时机。

（原文有删减）

参考资料

[1] Victoria G. Hall, et al., (2021). Randomized Trial of a Third Dose of mRNA-1273 Vaccine in Transplant Recipients. The N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMc2111462

[2] Winfred W. Williams, Julie R. Ingelfinger. (2021). Third Time’s a Charm — Covid-19 Vaccine Hope for Solid-Organ Transplant Recipients. The N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMe2112866

[3] Eric J. Rubin, Lindsey R. Baden, Stephen Morrissey. (2021). Audio Interview: Monoclonal Antibodies and Booster Shots. The N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMe2113398

[4] What Makes the Newly Approved Drug for Depression So Different?. Retrieved August 5, 2021, from https://www.livescience.com/64937-ketamine-nasal-spray-depression.html