日前，来自中国科学院的一支研究团队在顶尖学术期刊《自然》发表论文。由脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）的竺淑佳研究员和上海药物研究所的罗成研究员领衔合作，揭示了明星抗抑郁药氯胺酮（ketamine）与人类NMDA受体相结合时的三维结构，阐明了氯胺酮阻断NMDA受体通道活性的分子基础。这项研究为未来设计副作用更小的新型抗抑郁药提供了重要信息。

21世纪初，研究人员意外发现，临床上用于手术麻醉的氯胺酮，在低剂量下有抗抑郁的效果。而且，氯胺酮起效很快，作用持久，用药后的短短数小时，患者的症状就会得到缓解，并持续数日。

在药物研发人员的努力下，2019年，严重抑郁症患者迎来了一款以氯胺酮为主要成分的新药，在原有疗法难起作用的情况下有了新的治疗选择。作为30年以来美国FDA批准的第一款采用新作用机制治疗抑郁症的药物，它被一些专家称为精神疾病治疗史上的重要里程碑。

然而氯胺酮也会引起不良反应，有造成分离性幻觉、成瘾等风险，从而限制了它的应用。基于氯胺酮，研发同样能快速起效、但副作用更小的新型抗抑郁药，成为很多科学家的下一步目标。确切了解氯胺酮的作用机制便成为实现这一目标的重要基础。

先前的研究指出，氯胺酮通过调节大脑中的谷氨酸受体起作用。NMDA受体是一种分布在神经细胞上的谷氨酸门控离子通道，由GluN1和不同的GluN2亚基组成。氯胺酮可以阻断这一通道，从而调控神经细胞之间的信号交流。

在这项研究中，科学家们使用冷冻电镜技术，“看清”了哺乳动物大脑中最常见的两种NMDA受体亚型与氯胺酮分子是如何结合的。复合物结构显示，氯胺酮分子“堵”在了离子通道的门控与选择性过滤器中间的空腔内。

通过点突变筛选和电生理实验，研究人员进一步鉴定出NMDA受体上有两个氨基酸残基是与氯胺酮结合的关键。他们发现，GluN1亚基上第616位的天冬酰胺（GluN1-N616），以及GluN2A亚基上第642位的亮氨酸（GluN2A-L642，与GluN2B亚基的643位亮氨酸同源）一旦发生突变，会显著降低氯胺酮对通道的抑制。