丹麦生物制药公司Orphazyme A/S近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）在审查了Miplyffa（arimoclomol）的新药申请（NDA）后，向该公司发送了一封完整回应函（CRL）。arimoclomol是一款首创（first-in-class）热休克蛋白（HSP）放大器，可放大HSP的产生，该药用于治疗C型尼曼-匹克病（NPC）。NPC是一种毁灭性的、通常是致命的疾病，在美国还没有批准的治疗方法。此前，FDA已授予arimoclomol治疗NPC的快速通道资格（FTD）、突破性药物资格（BTD）、孤儿药资格（ODD）、罕见儿科疾病资格（RPDD）。目前，arimoclomol治疗NPC的营销授权申请（MAA）也正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审查。在欧洲，EMA之前已授予arimoclomol治疗NPC的ODD。

FDA发布CRL是基于需要更多的定性和定量证据来进一步证实5域（5-domain）NPC临床严重程度量表（NPCCSS）的有效性和解释，特别是吞咽域。此外，FDA在CRL中指出，除了单个2/3期临床试验外，还需要额外的数据来支持对NDA的益处-风险评估。2/3期临床试验的主要终点是通过5域NPCCS测量的疾病严重程度进展。这是一种疾病特异性的疾病进展测量方法，由5个临床上与NPC患者、护理者和医生最相关的领域（domain）组成。

arimoclomol分子结构式（图片来源：Wikipedia）

arimoclomol是Orphazyme公司的先导化合物，该药是一种小分子热休克应激反应诱导剂，可放大热休克蛋白（HSP）的产生。热休克反应是一种负责处理细胞应激的保护系统，并参与维护蛋白质的适当折叠。HSP可以挽救缺陷性的错误折叠蛋白、清除蛋白聚集体、改善溶酶体（lysosomes）功能。

arimoclomol口服后能快速分散到全身，并可穿过血脑屏障，进入大脑。该药通过刺激细胞自身的热休克反应在应激细胞中发挥作用，帮助错误折叠的蛋白质恢复正常功能，或者在无法恢复正常功能时利用细胞的回收系统——溶酶体，将这些蛋白回收，使其不再形成有毒性的聚积物，这将有助于减少错误折叠蛋白质的累积，而这些蛋白质可能是导致多种疾病和症状的原因。

目前，arimoclomol正被开发作为一种潜在疗法，用于4种罕见病的治疗，包括：2种溶酶体贮积症（C型尼曼-匹克病[NPC]和戈谢病[GD]）和2种神经肌肉疾病（散发性包涵体肌炎[sIBM]，肌萎缩性侧索硬化症[ALS]）。该药已在10项1期、4项2期、3项关键性2/3期临床试验中进行了研究。

C型尼曼-匹克病（NPC）是一种遗传性、渐进性、使人衰弱的、常常致命的神经内脏疾病。该病属于一个被称为溶酶体贮积病的家族，是由导致NPC蛋白缺陷的突变引起。因此，通常由溶酶体清除的脂质在组织和器官（包括大脑）中积聚，并驱动疾病病理学。在美国和欧洲，NPC患病人数估计为1800人。

NPC是一种毁灭性的疾病，对疾病修正疗法（DMT）存在着迫切需求。在美国，尚无批准治疗NPC的疗法。如果获得批准，arimoclomol将成为美国第一个治疗NPC的药物。在欧洲，Zavesca（miglustat，麦格司他）于2009年获得批准，是唯一治疗NPC的药物。在中国，miglustat已于2017年批准上市，商品名为泽维可（麦格司他胶囊），用于成人及儿童NPC患者的进行性神经症状的治疗。

来自关键2/3期随机安慰剂对照试验（CT-ORZY-NPC-002）的数据表明，arimoclomol在稳定NPC神经系统进展方面具有积极作用，特别是≥4岁患者亚组以及接受miglustat（麦格司他）作为常规临床护理的患者亚组中。治疗2年期间，arimoclomol对疾病进展表现出持续改善作用。此外，最初随机分配接受安慰剂的患者，在转向arimoclomol治疗后，病情进展减少了90%。

arimoclomol已被证明对NPC的疾病进展有临床意义的作用，这进一步得到了生物标记物效应的支持，该效应表明对疾病的生物学基础有影响，并且具有良好的安全性和耐受性。

原文出处：Orphazyme provides regulatory update from FDA on arimoclomol for Niemann-Pick disease type C

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