今天ASBMB Today 发表一篇文章介绍所谓的2035靶点计划（Targeting 20,000 proteins by 2035 (asbmb.org)），说的是结构基因联盟（SGC）计划众筹为2万蛋白各个都找到一个小分子配体的计划。起因是基因组破解后很多蛋白没有化学工具可以用来研究它们的生物功能，令基因组信息失去了应用价值。这个计划第一部分2024年结束，准备从大学、药厂众筹并充分鉴定已有的所谓分子探针。剩下的11年准备完善这个评价平台并寻找剩下蛋白的小分子探针。

药源解析

人类基因组有约2万基因，当然不是所有表达的蛋白都适合小分子调控、也有转录剪切和表达后修饰等干扰因素。但这个目标本来也不是很精确的，主要是作为一个团结各路诸侯为一个共同目标努力的纲领。15年时间为2万蛋白找到高活性、高选择性小分子配体是个基本无法实现的目标。别说那些不稳定或没有明显治疗价值的蛋白，就是Kras、p53这样制药界朝思暮想的蛋白要找到高活性配体都非常困难。他们自己也说找到前100个分子探针已经花了很多时间和努力，目前的模式不能放大到2万。

除了活性、选择性探针的其它性质也需要达到一定标准，比如水溶性至少得保证细胞实验有足够药物溶解、化学稳定性至少在实验时间尺度内有一定保证。这些性质优化一是需要一定技术支持、二是不可避免地会筛掉一些化合物，都增加了完成任务难度。一个办法是略微降低标准、找到至少能得到一些有用信息但不是非常完美的探针就发表让大家使用，但用户需要知道怎么用。比如最近有人发明了一个用多个选择性不同激酶抑制剂分别干扰细胞表型，然后用简单加减乘除推算一下哪个靶点对表型起了关键作用、起名为化学基因组学组合（Chemogenomic Set）。这虽然能得到一些重要信息但显然增加了数据解读的难度。

当然现在也有一些小分子技术进步令这个目标更容易实现，比如DEL这个技术最近才成熟起来。如果不考虑生物利用度、代谢稳定性等成药性质，找到高活性、高选择性配体还是相对容易，尤其是对于胞外受体之类的蛋白。另外各种蛋白降解技术也令显著改善靶点选择性成为可能，虽然蛋白降解与功能抑制表型不同、但对于孤儿蛋白能有选择性降解配体也是一个很好的开端。随着蛋白结构解析技术的发展，高通量筛选小分子/蛋白晶体复合物和虚拟筛选也都更加成熟。别构抑制剂或配体的设计近年也有了长足的进步。

尽管这个目标非常宏大、也面临各种问题，但总比什么都不做强很多。虽然基因组已经破解了20年，但每个基因得到的科研资源却是旱的旱死、涝的涝死。像p53这种top 1% of the top 1%占据了多数资源，而现在没有什么数据的多数蛋白会继续生活在水深火热之中。今天偶然查阅数据库发现2万人体基因中的1.2万个与乳腺癌有或多或少的关联，但有分子探针的显然寥若晨星。虽然CRISPR、RNAi等技术可以在上游系统敲除、敲低基因组，但多数时候小分子化合物是目标治疗产品、而基因敲除表型并非总能用小分子重复。每个领域都需要一些类似登月计划的愿景来激励从业者发现新技术、大规模组织资源实现单打独斗不能实现的目标，所以这个计划是有积极意义的。