专利到期是一个药品完整生命周期中的关键节点，也是所有制药企业必然会面对的挑战。全球每年都会有若干原研药品专利到期，当原研品牌药失去专利保护时，大量的仿制药就会涌入市场，进而出现为大家熟知的“专利悬崖”。企业失去了专利保护，随之而来的就是不断萎缩的销售额和利润。

对于单抗生物药来讲，最核心的专利就是化合物和序列专利。一般单克隆抗体的权利要求是保护抗体的重链和轻链序列相关信息，包括重链和轻链的氨基酸序列全长，或是重链和轻链的可变区氨基酸序列全长，更多的情况是为了获取更大、更稳定的保护范围，要求保护重链和轻链可变区结构域中的互补决定区（CDRs）的氨基酸序列。在采用这种封闭式的方式撰写权利要求的时候，还可以采用序列同源性进行功能限定，例如与所述序列同源性为99%等。

截至2021年1月23日，全球已获批上市的原研生物药为657个（如下图所示），适应症主要集中在肿瘤、感染、血液病和免疫等相关领域。

这些生物药中，部分会在2021-2026年间化合物专利到期，如达雷妥尤单抗、度拉糖肽、奥妥珠单抗等，届时将会面临生物类似药的市场挑战。

2021-2026年序列专利到期的重磅生物药

（2020销售额：亿美元）

来源：医药魔方NextPat、医药魔方NextPharma

生物序列专利是生物药最核心的专利，生物序列专利到期是仿制药公司抢占市场最明确的线索。下面简单介绍几款重磅生物药的序列专利布局情况。

Teprotumumab（Tepezza）

Teprotumumab是Horizon Therapeutics与Genmab合作开发的一种靶向人类IGFR1的重组全人类单克隆抗体，可抑制IGFR1信号传导的下游效应（即导致甲状腺眼疾病的各种症状的组织炎症和重塑）。该药于2020年1月在美国获批上市，用于治疗甲状腺眼疾病（TED）。

一项CN100453645C（申请日2004-07-09）权利要求1保护了一种结合IGF-IR并且抑制IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ与IGF-IR结合的IgG1同种型抗体，该抗体的重链包含作为CDR的SEQ ID NO: 1（teprotumumab重链可变区全长）的位于31-35位氨基酸组成的CDR1，50-66位氨基酸组成的CDR2和位于99-107位氨基酸组成的CDR3；该抗体的轻链包含作为CDR的SEQ ID NO: 2（teprotumumab轻链可变区全长）的位于24-34位氨基酸组成的CDR1，位于50-56位氨基酸组成的CDR2和位于89-98位氨基酸组成的CDR3。该专利保护了teprotumumab的轻链和重链全长以及CDR区序列。

奥瑞珠单抗（Ocrevus）

奥瑞珠单抗是一种靶向CD20的溶细胞抗体，可用于治疗复发性或原发性多发性硬化患者，它是第二代重组人源化单克隆IgG1抗体，可选择性靶向表达CD20抗原的B淋巴细胞；CN100460421C（申请日2003-12-16）权利要求1保护了一种与人CD20结合的人源化抗体或者其抗原结合片段，该抗体包含SEQ ID NO: 39的重链氨基酸序列和SEQ ID NO: 40的轻链氨基酸序列。

度拉糖肽（Trulicity）

度拉糖肽是一种新型的胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂，由通过小肽接头共价连接至人IgG4-Fc重链的二肽基肽酶-IV保护的GLP-1类似物组成，可每周注射1次，适用于2型糖尿病的治疗。CN1802386B（申请日2004-06-10）权利要求1保护了一种异源融合蛋白质，其包含GLP-1类似物，该GLP-1类似物可选自SEQ ID NO:1的序列，当Xaa为Gly时，SEQ ID NO: 1是度拉糖肽中的GLP-1的序列。

原研药品专利到期是必然的，面对仿制药企的步步紧逼，国内外大型制药公司会想方设法通过种种策略延长药物专利期限。为了打破原研药企所有意图布局有层次和梯队次的专利期限的保护，针对仿制药企有以下建议：可通过专利数据库精准定位某项专利的“预计到期日”，筛选出在五至八年内即将到期的专利以作为重点研究对象，在此基础上应该持续追踪这些重点药物的实时动态，规避侵权风险并随时准备调整自己的研发方向，另外可以通过对所定位专利的同族保持有效分析，挖掘原研机构对该药品的专利布局框架，深入剖析技术源头避开工艺绕开从属专利的限制。