肺癌是全球最常见的癌症之一，也是全球癌症死亡的主要原因。人群筛查在降低肺癌发病率和死亡率方面有好处，其中风险分层筛查方法有可能进一步改善筛查结果。因此，需要更好地了解肺癌的危险因素，以帮助优化风险分层评估，并识别出这种疾病的高风险个体。

2022年10月17日，南京医科大学沈洪兵及胡志斌共同通讯在Lancet Oncology（IF=54）在线发表题为“Association of the interaction between mosaic chromosomal alterations and polygenic risk score with the risk of lung cancer: an array-based case-control association and prospective cohort study”的研究论文，该研究发现mCAs作为一种新的肺癌风险内源性指标，可能与PRS联合使用，优化肺癌的个体化风险分层。

遗传和非遗传因素都有助于肺癌的发生和发展。全基因组关联研究已经确定了肺癌的许多遗传基因位点。通过结合这些易感位点构建的多基因风险评分(PRS)也被证明可以有效地量化肺癌的个体风险。然而，PRS的预测性能在个体之间不同，取决于他们的生活方式和环境暴露，这表明遗传因素的影响可以被非遗传风险因素所修正。将PRS与其他非遗传因素相结合，可能会改善肺癌的个体化危险分层。

按年龄组检出mCA的个体比例（图源自Lancet Oncology ）

嵌合染色体改变(mCAs)，从血液衍生的DNA中检测到，是一组在受精后出现的体细胞改变，从胚胎早期发育到人的生命后期，包括杂合性的获得和丢失等。衰老是mCAs的一个公认的风险因素，其他一些诱变因素也被报道有助于塑造mCAs的景观，如暴露于危险化学品和辐射，这表明mCAs可能是累积DNA损伤的内部基因组特征。此外，考虑到这种类型的结构基因组改变同时跨越数十到数百甚至数千个基因，它们在血液系统恶性肿瘤和死亡率中的重要作用早已被认识到。

大量基于人群的研究已经提出mCAs也可能是实体癌无法解释的易感性的一个可能来源；然而，关于获得性染色体异常的类型、频率和对肺癌发展的影响，以及它们与遗传因素的相互作用，知之甚少。在这项研究中，系统地调查了可检测到的常染色体mCAs与肺癌风险的关系，并检查了它们与遗传因素(即PRS)的相互作用。

南京肺癌队列(A)和英国生物银行(B)研究中mCAs与肺癌风险的关系（图源自Lancet Oncology ）

该研究的目的是研究mCAs是否有助于肺癌的风险，并改变多基因风险评分(PRS)在肺癌风险预测中的作用。南京肺癌队列(NJLCC)研究中中国血统的肺癌患者和无癌对照的血液来源DNA采用筛选阵列进行基因分型，并使用嵌合染色体改变(MoChA)管道检测mCAs。具有欧洲血统的个体mCA呼叫集来自英国生物银行(UKB)前瞻性队列研究，包括记录在案的肺癌事件。

NJLCC研究中的所有肺癌患者(确诊时年龄为15岁或以上)均经至少两名病理学家组织病理证实为新发肺癌病例，且在诊断前未接受化疗或放疗。被招募到UKB后确诊为肺癌的参与者(评估时年龄37-73岁)通过与国家癌症登记处的联系进行识别。在NJLCC (Logistic回归)和UKB (Cox比例风险模型)研究中，应用Logistic回归和Cox比例风险模型评估mCAs与肺癌风险之间的关系。

NJLCC研究包括10 248人(6445人[62.89%]为男性，3803人[37.11%]为女性;中位年龄60·0岁[IQR值53·0 - 66·0])，肺癌患者9298人(男性5871人[66.3·14%]，女性3427人[36·86%]；在2003年4月15日至2017年8月18日期间从全国北部、中部和南部三个地区(平均年龄60·0岁[52·0 - 65·0])招募的无肺癌患者。UKB在2006年3月13日至2010年11月1日期间从英国22个中心招募了450821名研究对象，其中包括2088名肺癌患者(1075名男性[51·48%]，1013名女性[48·52%]；中位年龄63·0岁[IQR值59·0 - 66·0])，448733名参与者没有肺癌(204713名[45·62%]男性，244 020名[54·38%]女性;中位年龄58·0岁[IQR 50·0 - 63·0])。

南京肺癌队列研究中根据嵌合染色体丢失和遗传分类的肺癌风险（图源自Lancet Oncology ）

与嵌合缺失的非携带者相比，携带者在NJLCC(优势比[OR] 1.81, 95% CI 1.43 - 2·28;p= 6.69 × 10−7)和UKB(风险比[HR] 1.40, 95% CI 1.00 - 1.95;p = 0·048)研究中发生肺癌的风险显著增加。在NJLCC中，扩张型mCAs细胞组分(即细胞组分≥10% vs细胞组分<10%)的患者，这种增加的风险甚至更高(OR 1.61 [95% CI 1.26 - 2.08] vs 1.03[0.83 - 1·26];异质性检验P =6·41 × 10−3)。

在NJLCC和UKB中，PRS和嵌合损失对肺癌风险均有显著的相乘交互作用(交互作用p值= 0.030)。在NJLCC研究中，与遗传风险低的嵌合缺失异常非携带者相比，嵌合缺失扩大(细胞分数≥10%)和遗传风险高的参与者患肺癌的风险增加了约6倍(OR 6·40 [95% CI 3.22 - 12.69])，而在UKB研究中，肺癌的风险增加了近4倍(HR 3.75 [95% CI 1.86 - 7.55])。在NJLCC研究中，相加相互作用也导致了3.67 (95% CI 0.49 - 6.85)的相对额外风险，而在UKB研究中，相对额外风险为2.15(0.12 - 4.19)。

总之，该研究发现mCAs作为一种新的肺癌风险内源性指标，可能与PRS联合使用，优化肺癌的个体化风险分层。

参考消息：

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(22)00600-3/fulltext#%20