硬膜外分娩镇痛（LEA）是目前缓解分娩疼痛最有效的方法之一^[1]。近年来，临床对分娩镇痛的需求持续增加^[2]。尽管已有大量研究证实了LEA对胎儿及新生儿的安全性，但关于其与婴儿神经发育潜在关联的研究仍相对有限。这种担忧主要源于LEA所用药物可能经胎盘发生被动转运^[3]，并因此可引起中枢神经系统的组织病理学改变^[4]。迄今为止，仅有5项相关研究探讨过这一关联，但结论不一致^[5]。因此，有必要进一步开展研究，以评估LEA的暴露水平及持续时间对婴儿神经发育的影响。           

近期发表于《British Journal of Anaesthesia》的一项二次分析研究^[6]，旨在评估硬膜外分娩镇痛（LEA）对婴儿神经发育的影响，具体涵盖了认知、感受性沟通、表达性沟通、精细动作及粗大动作五个维度。

方法

该二次分析的数据来源于江苏出生队列（JBC），受试者来自南京医科大学附属南京医院和附属苏州医院。研究纳入辅助生殖技术（ART）或自然受孕的女性，随访周期自妊娠早期开始，持续至分娩后，并在产后42天、6个月及12个月进行定期随访。所有婴儿在年满1岁时，均在出生医院的儿童保健门诊通过统一流程接受了标准化评估，内容涵盖体格检查及神经系统发育评估。最终，该研究实现了75.0%的1年随访率。

研究纳入了2017年11月1日至2022年10月1日期间前瞻性收集的7318例单胎阴道分娩数据。在婴儿满1周岁时，由经过统一培训的儿科医师采用贝利婴幼儿发育筛查测验第三版（Bayley-III筛查测验）评估其神经发育状况。原始分数低于各领域特定阈值的婴儿被归类为“发育迟缓或存在风险”。根据预设的排除标准，依次排除了：缺乏分娩方式数据者（90例）、剖宫产者（3621例）、失访或死亡者（432例）、缺失Bayley-III筛查数据者（826例）以及评估年龄超过12.5个月者（538例）。排除剖宫产是由于数据无法区分计划性与非计划性剖宫产。为确保评估时点的一致性，最终仅纳入在11.0至12.5个月龄期间完成Bayley-III测试的婴儿。经上述筛选，最终研究纳入1811例单胎婴儿。

硬膜外分娩镇痛分为两个阶段实施。初始阶段予以负荷剂量：推注0.125%罗哌卡因与0.4 μg/ml舒芬太尼的混合液10 ml；维持阶段则采用程序化间歇硬膜外推注技术，每60分钟给予0.08%罗哌卡因与0.4 μg/ml舒芬太尼的混合液10 ml作为背景剂量。镇痛持续时间定义为从镇痛启动至终止的整个阶段。

主要研究终点是婴儿1岁时的神经发育情况，采用Bayley-III筛查测试进行评估。此量表为适用于1~42个月儿童的标准化工具。为保证评估的可靠性与一致性，所有参与的儿科医生和职业治疗师均经过标准化持续培训。每次评估均在取得监护人知情同意后实施并记录，并通过每月随机二次评估的方式来确保并维持评估者间信度。

该研究将多项孕产妇社会人口学特征及妊娠相关因素纳入潜在混杂因素分析，并对混杂因素进行了多变量模型调整，在最终模型中，所有协变量的缺失数据均低于5%，确保数据的完整性。

结果

表1：最终分析队列包含1811名单胎婴儿，其中1224名（67.6%）暴露于硬膜外分娩镇痛（LEA），平均暴露时长为5.4小时（标准差[SD]3.2）。

表2：LEA暴露未显示出与任一神经发育领域（共5个）的“发育迟缓或存在风险”存在显著关联。

认知：校正风险比[aRR]=1.24；95%置信区间[CI]：0.89～1.74，P=0.205；

感受性沟通：aRR=0.78；95% CI：0.58～1.04，P=0.095；

表达性沟通：aRR=1.03；95% CI：0.59～1.81，P=0.904；

精细动作：aRR=0.75；95% CI：0.38～1.50，P=0.417；

粗大动作：aRR=0.89；95% CI：0.57～1.38，P=0.594。

表3显示不同LEA暴露时长（<3小时、3~8小时、>8小时）与非镇痛组的相对风险比（RR）。调整后的模型显示，LEA暴露时长与神经发育结果之间无明显关联。

结论

该研究并未发现分娩时接受硬膜外镇痛与婴儿1岁时的神经发育风险增加存在关联。这些结果具有重要参考价值，但置信区间和风险比数据表明，仍需开展更大规模的研究，并谨慎评估其临床意义。

产麻新谭·点评

硬膜外分娩镇痛（LEA）是否会影响婴儿神经发育？无论是社会大众还是医学专业人士可能都心存疑问。BJA的这项研究显示，LEA与1岁婴儿神经发育风险增加之间不存在关联。分层分析和敏感性分析结果均证实，LEA用于缓解分娩疼痛是安全的，这为临床医生和孕妇提供了信心保障——使用LEA不会影响婴儿神经发育。

该研究基于中国江苏前瞻性出生队列（JBC）开展二次分析，通过整合母婴关联数据，真实反映了当前产科麻醉临床实践现状。尽管随机对照试验被视为确立因果关系的金标准[7]，但出于伦理考量，难以将孕妇随机分配至非镇痛组。因此，前瞻性队列研究成为评估该问题的理想替代方案。通过对一系列预先定义的潜在混杂因素进行校正，最大限度地减少了系统性偏倚，从而增强了研究结论的可靠性。此外，多重质量控制措施进一步保障了数据的可信度：标准化培训和严格的神经发育评估流程保证了操作的一致性，而与电子病历系统（EMR）的关联分析则实现了对LEA暴露时间与持续时长的精确记录。

不过该研究也存在一些局限性。首先，作为一项观察性研究，即便已对已知混杂因素进行严格调整，仍无法完全排除残余混淆的可能性。其次，研究中排除了剖宫产及双胎妊娠，此举可能限制结果向更广泛产科人群的普适性，因上述因素本身可能独立影响神经发育。第三，LEA应用的非随机性，以及缺乏关于个体医护人员操作差异与产妇决策过程的信息，可能引入未测量的混杂。第四，尽管已对多个关键变量进行校正，但江苏出生队列（JBC）中仍缺失部分重要协变量（如父母神经发育状况、母亲心理健康及详细分娩特征），此为二次分析所固有的数据限制。第五，所采用的贝利第三版筛查测试（Bayley-III Screening Test）与诊断性完整版贝利量表（Bayley-III）不同，其设计初衷为快速筛查发育正常或需进一步评估的儿童；由于设定阈值更侧重敏感性，可能导致被判定为“发育迟缓或存在风险”的婴儿比例偏高。最后，鉴于大脑发育的动态性，仅在1岁时进行的单次评估可能难以捕捉到细微或随年龄增长才逐渐显现的神经发育差异。

尽管研究结果表明LEA安全有效，但置信区间较宽泛，说明风险评估存在一定不确定性。未来需要开展设计严谨、样本量更大的前瞻性研究，以验证这些发现并明确LEA暴露对婴儿神经发育的临床意义。

参考文献

[1] Shaw D, Guise JM, Shah N, et al. Drivers of maternity care in high-income countries: can health systems support woman-centred care? Lancet 2016; 388: 2282-95.

[2] Mu Y, Wang X, Wang Y, et al. The trends and associated adverse maternal and perinatal outcomes of labour neuraxial analgesia among vaginal deliveries in China between 2012 and 2019: a real-world observational evidence. BMC Med 2021; 19: 74.

[3] Ferrante JR, Blendy JA. Advances in animal models of prenatal opioid exposure. Trends Neurosci 2024; 47: 367-82.

[4] Golub MS, Germann SL. Perinatal bupivacaine and infant behavior in rhesus monkeys. Neurotoxicol Teratol 1998; 20: 29-41.

[5] Flick RP, Lee K, Hofer RE, et al. Neuraxial labor analgesia for vaginal delivery and its effects on childhood learning disabilities. Anesth Analg 2011; 112: 1424-31.

[6] Tao S, Chen Y, Chen S, et al. Association of labour epidural analgesia exposure with infant neurodevelopment: secondary analysis of a prospective cohort study. Br J Anaesth. 2025;135(5):1240-1248. 

[7] McKeen DM, Zaphiratos V, Canadian Anesthesiologists S.Lack of evidence that epidural pain relief during labour causes autism spectrum disorder: a position statement of the Canadian Anesthesiologists’ Society. Can J Anaesth 2021; 68: 180-2.