罕见疾病虽单病种患病人数少，但全球约5%人口受其影响，其中约70%由遗传因素导致，主要源于生殖系DNA变异，如单核苷酸变异（SNV）或拷贝数变异（CNV）。全基因组测序已成为罕见病诊断的一线手段，但个体基因组中约五百万个变异的致病性评估极具挑战，目前仅约40%患者可获明确分子诊断。监督机器学习在变异致病性预测中展现出潜力，依赖ClinVar等注释数据库训练模型。然而，因隐私与伦理限制，这些数据库仅涵盖少量已知致病变异，尤其在非编码区和超罕见变异中数据稀缺，导致模型泛化能力受限。

数据共享受《通用数据保护条例》（GDPR）和《健康保险携带和责任法案》（HIPAA）等法规严格限制，以防遗传歧视与信息泄露。联邦学习（Federated Learning, FL）为此提供新路径：数据保留在本地，通过交换模型参数而非原始数据实现协作训练。中央服务器协调多个客户端（如医院），分发模型、收集本地更新并聚合为全局模型，循环迭代直至收敛。该方法已在基因组关联研究（如sPLINK）和疾病风险预测中验证有效性，性能接近集中式模型。

本研究首次评估联邦学习在遗传变异致病性注释中的应用潜力。利用ClinVar数据库提交者信息，模拟三种多机构协作场景：编码SNV、非编码SNV和缺失型CNV。数据按时间分为训练集（2020或2021年前）与独立测试集（之后），构建多个非重叠“数据孤岛”，体现真实世界机构间数据分布不均。编码与非编码SNV分别有6和8个机构参与，CNV则高度集中于单一机构（占90%）。

特征工程方面，SNV注释60个特征，包括五核苷酸序列、多物种PhyloP保守性评分等；CNV注释38个基于基因与区域的特征，涵盖基因约束、调控元件、网络拓扑等。采用多层感知器（MLP）和浅层神经决策森林（sNDF）作为模型，比较FedProx、FedAdagrad、FedAdam和FedYogi四种聚合算法，并探索客户端参与率与批量归一化的影响。

 

图1：联邦学习训练的一般概述

结果表明，FedProx整体表现最优，50%客户端参与率提升泛化性能，而本地批量归一化反而降低效果。在编码与非编码SNV任务中，联邦学习模型性能与集中式相当甚至更优（P<1.5e-05），显著优于多数单机构模型，显示其降低数据孤岛风险的能力。CNV因数据高度集中，最大客户端模型领先，但小机构通过联邦学习仍可获得具竞争力的结果。

进一步分析显示，联邦模型对客户端退出更具鲁棒性，表明其泛化所需数据量更小。Spearman相关性分析揭示，集中式与联邦模型评分高度一致（编码/非编码SNV：ρ=0.92–0.97；CNV：ρ=0.82–0.87），说明两者学习到相似规律。UMAP与随机分区实验表明，SNV数据近似同分布，而CNV存在非同分布特征，但联邦学习优势主要源于跨子集迭代训练的稳定效应，而非数据异质性。

研究还发现，即使在可集中数据的场景下，模拟联邦学习可能通过模型平均效应提升性能，尤其在简单模型（如MLP）中更显著。这提示联邦学习不仅保护隐私，或可作为一种正则化策略增强模型泛化。

图2：实验中考虑的机构训练数据分布

 

图3：两个独立测试集上本地、集中式和联邦MLP模型的性能

本研究为联邦学习在临床基因组学的应用提供了概念验证，表明其可在保护隐私前提下实现高效协作建模。未来需拓展至电子病历、影像等多模态数据，并纳入祖先多样性控制。同时，应结合差分隐私或同态加密以抵御模型反演等攻击，确保真实环境下的安全性。尽管基于ClinVar存在表型信息缺失与人群偏倚局限，但成果为构建全球协作、公平可及的罕见病诊断体系奠定了方法学基础。

原始出处：

Bioinformatics, 2025, 41(10), btaf523. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btaf523

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