阿尔茨海默病（AD）已悄然成为全球增长最快的“银发瘟疫”。最新流行病学数据显示，2019年全球患者约5500万，2050年将突破1.39亿，每3秒新增1例。令人忧虑的是，临床前阶段即可出现昼夜节律紊乱与睡眠障碍，60%的潜在患者最早的主诉不是“忘事”，而是“睡不好”。长期睡眠碎片化不仅加速Aβ沉积，还驱动小胶质细胞持续激活，形成“睡不好-炎症-更睡不好”的恶性循环。然而，现有安眠药仅对症，缺乏针对神经炎症与昼夜节律双重靶点的干预手段。

传统中医则从“阴阳失衡”立论，早在《黄帝内经》即记载“夏枯草-半夏”药对调阴阳、安睡眠。由两味药组成的双夏汤（SXD）历经千年临床验证，对入睡困难、晨早醒疗效确切，但其是否能在AD早期通过“调节律-抑炎症-减蛋白”发挥疾病修饰作用，一直缺少系统研究。

上海中医药大学附属曙光医院联合复旦大学附属中山医院，在《Journal of Ethnopharmacology》2025年345卷发表了首篇多组学证据链论文，首次揭示SXD通过靶向小胶质细胞REV-ERBα受体，重启BMAL1/CLOCK节律环路，抑制IL-6/IL-1β炎症轴，从而快速改善睡眠并延缓5×FAD小鼠AD病理进程，为“以调睡眠为抓手”的早期干预策略提供了可复现的实验范式。

图1 论文首图

SXD治疗后CJL小鼠活动周期和振幅的快速恢复

研究团队首先采用慢性时差（CJL）模型模拟临床常见的“轮班-倒时差”型昼夜紊乱：每48小时提前6小时开关灯，持续2周使野生型小鼠节律相位彻底打散。第15天起，所有动物回归标准12h光暗周期，并随机给予SXD 5 g/kg或等体积水灌胃7天。结果令人振奋：CJL组小鼠在重新进入LD后第4天仍呈现24.8±0.4 h的漂移周期，振幅下降约35%，表现出典型的“节律迟到”；而SXD组仅用1天即把周期压缩至24.1±0.2 h，3天内振幅恢复至基线水平，运动轨迹重新呈现清晰的明暗交替双峰。该实验首次直接证实，SXD无需长期给药即可“拨快”主生物钟，提示其对临床偶发性节律障碍具有快速纠正潜力。

图2 SXD治疗后CJL小鼠活动周期和振幅的快速恢复

SXD增强5×FAD小鼠的认知功能

在确认“调节律”速效后，作者将焦点转向AD核心模型——5×FAD转基因小鼠。该品系3月龄即出现Aβ沉积和认知下降，同时伴睡眠破碎。实验设WT、5×FAD及SXD低中高剂量（2.5、5、7.5 g/kg/d）三组，连续灌胃90天。新物体识别（NOR）显示，5×FAD小鼠1小时识别指数降至52%，24小时进一步衰退，呈现典型识别记忆缺陷；而中、高剂量SXD使1小时指数分别回升至68%和75%，达到WT水平。Morris水迷宫训练第5-6天，5×FAD组逃避潜伏期仍高达38 s，SXD高剂量组缩短至22 s；探查实验中，SXD高剂量组平台穿越次数增加1.7倍，目标象限停留时间延长42%，游泳速度不减，排除运动代偿。结果一致表明，SXD剂量依赖地逆转了空间学习与记忆损伤，且有效剂量窗口与临床成人等效剂量（5 g/kg≈60 kg成人每日40 g生药）高度吻合。

图3 SXD增强5×FAD小鼠的认知功能

SXD显著抑制脑内Aβ沉积

行为改善必然伴随病理卸载。Thioflavin-S荧光染色显示，8月龄5×FAD小鼠皮层、CA1与DG区布满致密斑块，平均占据面积分别为12.4%、10.8%与9.7%。经中、高剂量SXD干预后，上述区域斑块面积降至6.1%、5.3%、4.9%，减少幅度约50%，且呈现剂量-效应线性关系；低剂量组无显著差异。值得注意的是，SXD优先清除20-50 μm中等体积斑块，对>100 μm致密核心斑作用有限，提示其机制可能在于“阻断聚集-促进清除”，而非直接溶解已固化斑块。此结果为临床“早中期用药”提供了病理依据。

图4 SXD显著抑制脑内Aβ沉积

 

SXD显著增强5×FAD小鼠CA1区神经元的突触可塑性和树突可塑性

认知功能的核心物质基础是突触可塑性。高尔基染色显示，5×FAD小鼠CA1锥体细胞基底树突总长度减少28%，树突棘密度下降32%，以蘑菇型成熟棘丧失最为突出。SXD高剂量干预使总树突长度恢复至WT水平，棘密度回升29%，蘑菇型棘比例由38%升至54%，Sholl分析10-160 μm半径交叉点数显著增加，提示远端树突重新萌发。与此同时，脑片BDNF免疫荧光强度提高1.9倍，Western blot证实其蛋白水平上调68%。鉴于BDNF-TrkB通路是LTP维持的关键，SXD通过“形态-分子”双轨重塑突触网络，为记忆痕迹再巩固提供了结构基础。

图5 SXD显著增强5×FAD小鼠CA1区神经元的突触可塑性和树突可塑性

SXD调控神经炎症相关通路并维持5×FAD小鼠的节律基因表达

转录组学进一步揭开“调节律-抑炎症”全景。RNA-seq主成分分析显示，5×FAD与WT显著离散，而SXD组向WT回聚，提示整体表达谱被拉回健康态。差异基因KEGG富集前五位清一色为炎症通路：细胞因子-受体互作、NF-κB、NOD样受体、Toll样受体与补体级联，而突触功能通路未进入核心富集，表明病程尚处“炎症占优”阶段。热图显示，SXD显著下调Cd68、Trem2、IL-6、IL-1β、Ccl3、Cxc3r1等M1标志，上调IL-4、Ccl19、Ccl21a等M2标志；同时上调核心节律基因Bmal1、Clock，下调负调控因子Nr1d1（REV-ERBα）。qPCR与ELISA双重验证：Bmal1 mRNA增加1.8倍，BMAL1蛋白提高1.6倍；IL-1β与IL-6在海马区含量分别下降45%与38%。由此，SXD通过“重启节律-再教育小胶质细胞”打破神经炎症循环。

图6 SXD调控神经炎症相关通路并维持5×FAD小鼠的节律基因表达

SXD减少小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，抑制5×FAD小鼠的神经炎症反应

免疫荧光给予细胞层面注脚。5×FAD小鼠Iba1+细胞数量增加2.3倍，胞体肥大、突起回缩，呈典型“阿米巴”M1态；SXD使其数量降至1.4倍，分支总长度与端点数恢复至WT 80%水平，骨架分析呈现“再分支化”。更重要的是，斑块周边Iba1+细胞由每斑块7.1降至3.4，6E10+Aβ荧光面积同步缩小，提示M2型吞噬增强。GFAP荧光显示，星形胶质细胞在皮层、CA1、DG区荧光强度分别提高2.1、2.6、2.0倍，SXD干预后回降至1.3倍左右，异常胞体肥大明显缓解。小胶质-星形胶质“双抑制”协同，为Aβ清除与突触保护营造了低炎症微环境。

图7 SXD减少小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，抑制5×FAD小鼠的神经炎症反应

SXD及其成分与小胶质细胞中的REVERBα蛋白强烈结合

机制深挖进入“靶点-成分”对接层面。UPLC-MS/MS共鉴定20种高含量原型成分，其中3-(3,4-二羟基苯基)乳酸、Salviaflaside与Ilexhainanoside D占总峰面积22.0%、12.9%与10.5%。分子对接显示，三者与REV-ERBα（PDB 8D8I）结合能分别为-7.145、-6.576与-6.254 kcal/mol，均优于阳性对照SR8278（-5.9 kcal/mol）。关键氢键涉及Glu604、Arg44与Lys473，与晶体结构报道的配体口袋高度重叠。细胞热迁移实验（CETSA）进一步验证：10 μM Salviaflaside使REV-ERBα熔解曲线右移4.8℃，提示细胞内直接结合并增加蛋白热稳定性。免疫共定位显示，SXD抑制REV-ERBα+小胶质细胞比例由42%降至19%，BMAL1+比例由21%升至38%，证实“阻断负调控-释放正调控”的节律重启逻辑链。

图8 SXD及其成分与小胶质细胞中的REVERBα蛋白强烈结合

小结

从“调阴阳以安眠”的传统经验，到“阻REV-ERBα-抑炎症-减Aβ”的分子蓝图，这项研究用现代语言诠释了双夏汤的科学内涵，也为AD早期干预提供了“睡眠-免疫-蛋白”三维干预的新范式。未来，团队将开展多中心、随机、双盲临床试验，以REV-ERBα occupancy与睡眠-脑脊液Aβ42/40比值作为双重终点，推动SXD制剂标准化与国际化。或许在不久的将来，一款源于《黄帝内经》的调眠方，将成为全球神经科与睡眠科共同处方签上的“中国方案”。

参考文献：

Wang J, Pan H, Tang H, Zhang J, Li T, Liu Y, Huang Y, Fei Z, Wang Y. Shuangxia Decoction attenuates sleep disruption in 5×FAD mice through neuroinflammation inhibition: An integrative analysis of transcriptomic and molecular biology investigations. J Ethnopharmacol. 2025 Apr 9;345:119642. doi: 10.1016/j.jep.2025.119642. Epub 2025 Mar 16. PMID: 40101857.