耐药性是一个十分现实的常见临床问题。乙肝病毒耐药是指乙肝病毒对抗病毒药物抑制作用的敏感度下降，以致于抗病毒药物不能有效地抑制病毒复制、患者已经获得的抗病毒治疗效果消失。耐药性产生的病理基础是病毒发生基因变异，是抗病毒治疗过程中病毒对环境适应性变异所导致的结果。规范的耐药性管理策略可以将抗病毒药物的耐药性风险值降至最低。据乙型肝炎病毒耐药性的典型模式，可以分别从这三个节点来管理耐药性，即预防耐药、预测耐药及挽救治疗。
预防治疗过程中产生耐药是最理想的耐药管理策略。在开始进行抗病毒治疗前一定要准确地掌握抗病毒治疗的适应证。如条件允许，在初始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。并根据患者的具体情况实行规范化、个体化施治，避免单药序贯治疗，并强调患者依从性，需按时、足量服用，定期检测。
预测耐药：根据患者的基线特征及治疗中应答情况来预测发生耐药的可能性。对于治疗早期(12周及24周)应答不佳者，应进行优化治疗。治疗中每3个月检测一次HBV DNA及肝功能，发现应答不佳和病毒学突破，及时调整治疗方案。对无应答或发生病毒学突破者要及时进行基因型耐药的检测。
耐药发生后调整抗病毒治疗方案为“挽救治疗”。采用无交叉耐药位点的核苷(酸)类似物联合治疗。对于接受拉米夫定治疗的患者，可加用阿德福韦联合治疗;阿德福韦治疗中出现耐药，可加拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦进行联合治疗。若没有干扰素禁忌证，发生耐药时亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗。