功能失调性子宫出血(简称功血)是影响女性健康的最常见的疾病之一,其最严重的危害是由于出血所引起的一系列并发症,其次是由于不规则出血对女性的生活质量与身心健康造成了一定的影响。因此,功血治疗过程中最首要的目的是止血,避免患者因大量失血造成贫血、休克,甚至危及生命;其次是调整患者月经周期以避免再次发生出血。
 
 
功血的主要原因是下丘脑-垂体-卵巢轴的控制功能紊乱,特别是无排卵型功血的患者由于无孕激素的分泌,造成子宫内膜不能呈周期性分泌,子宫无法通过正常收缩闭合螺旋小动脉而导致出血不止。因此,理论上如果能够让内膜完全脱落或修复后,即可达到止血目的。通常应用性激素止血的措施可归结为以下3种:
(1)子宫内膜脱落法:使子宫内膜完全脱落,通过正常的宫缩闭合螺旋小动脉而止血。
(2)子宫内膜修复法:让部分脱落的子宫内膜重新修复而止血。
(3)子宫内膜萎缩法:使未脱落的内膜萎缩变薄而止血。能够执行上述措施的性激素疗法相应为: (1)采用孕激素治疗,使子宫内膜发生完全的分泌期改变,停药后子宫内膜完全脱落后止血。(2)采用相当大量的雌激素使子宫内膜快速生长,使内膜已脱落的部位修复,达到止血目的。(3)应用超大剂量孕激素使子宫内膜在短期内萎缩变薄止血。
 
在不同情况下如何选用上述疗法,主要依据患者血红蛋白(Hb)水平、功血的类型、各种性激素制剂的可得性、患者的反应性、合并的其他情况等等,其中前两者是关键因素。首先,血红蛋白水平的高低决定了患者进一步失血造成的危险性大小,如果Hb值低于70g/L,已达到重度贫血的程度,如果再继续失血则会造成生命危险,因此,理论上应采用内膜修复法快速止血的方法。而Hb80~100g/L属中度贫血,一般无明显失血征象,可以在短期用药后(5~7d)允许内膜脱落而达到止血目的。
而对于Hb在70~<80g/L的患者需要根据一般情况确定止血方法,如果一般情况差并且出血明显,建议快速止血;而一般情况好,出血量不多的患者可应用内膜脱落法。Hb>100g/L的患者基本无失血征象,多建议采用内膜脱落法。但对于长期月经不规律合并有血液病或免疫系统疾病的患者建议采用内膜萎缩法达到减少月经量,调整月经或闭经的目的。其次,功血的类型是选择不同疗法的另一重要因素,通常国内的学者认同的分类为:无排卵型与排卵型功血,前者往往是造成中重度贫血的主要原因,而后者通常无贫血的问题,只表现为月经周期的某个时段少量出血。因此,本文主要针对无排卵型功血进行讨论。
无排卵型功血主要在女性的两个时期出现:即青春期与绝经过渡期。明确诊断的功血(需重点注意除外血液系统、免疫系统、肿瘤性因素等)根据血红蛋白水平选择以下方法, 3种方法的具体应用如下。
 
　常用制剂为肌肉注射用黄体酮,每支20mg,通常用法为每日1次,连用3d。但临床中因孕激素作用时间短,子宫内膜分泌期转化不完全,撤退出血量较多,需同时加用雄激素(例如丙酸睾丸酮25mg, qd×3d)。笔者经验可延长至5~7d,因使用孕激素后,患者出血很快明显减少或完全止血,使用时间稍长,可使患者血红蛋白水平进一步升高,减少失血带来的问题。但孕激素不能长时间使用,否则可能会引起再次出血。如需长期使用,则要数倍增加孕激素剂量,效果同内膜萎缩法。另外,可以选用口服制剂如临床中常用的醋酸甲羟孕酮(商品名为安宫黄体酮)6~8mg/d,连续使用7~10d。或天然孕激素达芙通10mg, bid,连续7~10d。其他口服制剂类似。
 
(1)一般情况下,应用孕激素后,子宫出血即使不停止也会明显减少,如果出血无明显变化或增多,则需首先除外妊娠的可能;其次要考虑子宫内膜病变的问题,如子宫内膜癌变、不典型增生或黏膜下肌瘤或息肉及宫颈因素等。(2)停用孕激素后2~4d,通常会发生撤退性出血,并且在7d左右结束。如果撤退性出血超过10d未结束,则应进行仔细的妇科检查并进行内膜活检,重点除外子宫内膜病变,如癌变或不典型增生等。
 
　常用雌激素制剂为苯甲酸雌二醇,肌肉注射用,每支1mg,起始剂量自2mg开始,应用后4h内观察出血量,一般雌激素在给药2h后起效,如果4h出血减少但未完全止血则再给予2mg苯甲酸雌二醇;如果4h完全止血,可以观察至6h或8h,直至有再次出血的征象,再给予第二次药物2mg,并采用同样方法观察出血情况,至满24h计算总的用药量,而后按实际观察到的情况给予苯甲酸雌二醇2mg, q4h(24h总量12mg)或q6h, q8h等不同剂量,通常要求止血后,维持该剂量3d,后再减量,例如2mg,q4h,可以减到2mg, q6h,但最多1次减量不能超过24h总用药量的1/3,再维持3d,依此类推,直至Hb≥100g/L,可加用孕激素5~7d撤退出血。没有必要减量至1mg/d或维持至多长时间再停药。
有时为方便临床应用,可经验性给予苯甲酸雌二醇2mg, q4h或q6h,能够在24h内达到止血目的即可。某些地区由于无法获得苯甲酸雌二醇针剂,只能用口服药物替代
但口服雌激素的药物代谢特点决定了血药浓度的不稳定,止血效果稍差。可以在临床中应用的口服制剂如倍美力片剂,每片0·625mg,起始剂量自2~4片开始,同样可4、6或8h给药1次,待止血后,计算24h总量,维持3d后减量,每次减量不超过前次用量的1/3,待血红蛋白水平升至100g/L,用孕激素撤退出血。其他天然雌激素制剂如戊酸雌二醇(商品名补佳乐,每片1mg)、17-β雌二醇(每片1mg)等均可使用,方法同上。因口服药物方便,患者较易接受。
 
(1)保证该疗法有效性的基本条件是凝血功能正常。因此,首先要除外血液系统疾病等,才能开始用药,需要强调的是对于Hb<50g/L,一般情况差,近期出血的患者,即使不伴有血液系统疾病,因失血而丢失大量凝血因子也会发生凝血机制异常等问题,需先进行凝血功能方面的全面检查,或先给予400~800mL新鲜血浆以补充丢失的凝血因子。(2)对于苯甲酸雌二醇剂量已达到12mg/24h,在48~72h仍未能有效止血时,需反复检查是否有血液系统疾病,如隐匿性血小板无力症等,或除外妇科其他引起出血的疾病如黏膜下肌瘤或息肉等,甚至妊娠的可能性。(3)在达到止血目的,雌激素剂量未改变,但又反复出血时,需核对在肌肉注射时是否有漏药的可能(因苯甲酸雌二醇针剂为油剂,肌肉内推注较困难)。(4)止血后,减量过程中,每次减量不得超过之前24h总量的1/3,否则,容易引起再次出血,如再次出血,需恢复原用量
 
通常会选用高效或大剂量孕激素使子宫内膜发生萎缩性改变而达到止血目的。常用的制剂有18-甲基炔诺酮,或左炔诺孕酮等,但目前市场上很少有上述制剂,临床中有时选用毓婷(一种紧急避孕药,其中含左炔诺孕酮0·75mg),起始剂量每天2~3片,通常3d内可止血。后可逐渐减量(主要为避免其对肝功能的影响),目前尚无统一的观点明确怎样减量,北京协和医院的经验为可借鉴内膜修复法中雌激素剂量的减少模式,将孕激素(毓婷)减低至1片维持,至血红蛋白水平至100g/L后停药撤退。该情况下停药后,撤退性出血量一般较少。
另外,可选用的制剂有醋酸甲羟孕酮或醋酸炔诺酮等,如应用需数倍增加剂量,如醋酸甲羟孕酮,建议用量为30~60mg/d,止血后减量方法同上。应用中存在的主要问题: (1)内膜萎缩法通常建议用于绝经过渡期女性或合并免疫系统疾病患者,如红斑狼疮患者,极少用于青春期或育龄期女性。因部分患者可能发生月经量减少,甚至极少数可发生闭经。(2)治疗中需监测肝功能,以避免造成肝脏损害。
 
　功血治疗中可同时加用雄激素,其主要目的是收缩血管,减少出血,但单纯使用无法达到止血目的。一般选用剂型为丙酸睾丸酮,每支25mg或50mg,每周期内(1个月内)用量不超过300mg,分3d给予。青春期女孩一般给予25mg/d,连用3d,绝经过渡期妇女可增加剂量。
 
目前临床中部分医生除将避孕药用于控制月经周期外,也用于功血的止血治疗。目前常用的两种新型避孕药:妈富隆与敏定偶,都含有35μg的炔雌醇,但分别含有高效孕激素地索高诺酮与孕二烯酮。由于其高效性,可达到类似于内膜萎缩法中的部分作用。而且,低剂量雌激素可诱导孕酮受体的产生,加强孕激素的作用。临床使用的原理部分类似于内膜萎缩法,使月经量减少,但不会造成闭经。如何应用,目前国内尚未达成共识。笔者经验为,选用血红蛋白水平在60g/L以上的患者,起始剂量自每次2~4片开始, q4h或6~8h给予,通常在48~72h内止血,而后维持3d,减量模式类似于内膜修复法中雌激素的减量模式。至血红蛋白水平升高至100g/L后,停药。
 
在没有检查血红蛋白水平的情况下,即已给予子宫内膜脱落法。如果患者Hb≥80g/L,撤退性出血不会造成严重影响;但如果患者Hb<70g/L,特别是那些血红蛋白水平已经非常低(50g/L左右)的患者,一次孕激素撤退性出血后血红蛋白可降低20~30g/L,这样会使本已重度贫血的患者病情进一步加重。如何进一步处理?如再加用雌激素治疗是不合适的(因内膜已经处于分泌期的改变中),合适的选择是给予支持疗法,例如输血,补液,维持电解质平衡等。
因撤退性出血一般在7d内(量多时为2~4d)即可止血。应用内膜脱落法之前,需与患者及家属说明在停药后可再次出血,但有时患者再次出血时因恐惧而要求医生再用药止血,或某些医生对此方法不了解而重复使用孕激素脱落法,导致患者反复出血、止血,最终导致血红蛋白水平极度低下,无法处理。止血完成后,需要与患者及家属强调进一步治疗的重要性,主要目的是预防再次功血的发生。后续疗法为调整月经周期至基本规律。具体方法: (1)孕激素定期撤退出血。(2)避孕药控制月经周期。(3)有生育要求的患者,诱导排卵,调整周期。
绝经过渡期功血的发病机制与青春期相似,但临床处理上有区别。因绝经过渡期合并器质性病变的可能性较大,一般少采用子宫内膜修复法,取而代之的为诊断性刮宫法。如患者血红蛋白<70g/L,推荐使用诊断性刮宫法;如血红蛋白>80g/L,建议使用孕激素内膜脱落法。另外,对于绝经过渡期患者,可使用内膜萎缩法,选用指征如前所述。
 
有排卵型功血主要包括3种: (1)黄体功能不全。(2)黄体萎缩不全。(3)排卵期出血。对于这3种有排卵型功血目前尚无统一的治疗方法。多采用雌激素、孕激素、雌孕激素联合或避孕药治疗。疗效个体差异较大。
 
其对女性的主要影响是由月经前的少量出血带来生活不便与心理负担。因此,主要治疗目的是消除月经前因孕激素水平低落引起的少量出血,理论上应补充所缺少的那部分孕激素即可。临床上常用的方法之一是黄体中晚期给予适量的孕激素,通常如选用醋酸甲羟孕酮则按照4~8mg/d给予10d左右,停药后即月经来潮;或换用达芙通10mg, Bid亦可。但另外有人尝试采用避孕药或雌孕激素联合按人工周期的方式给予。用药方法按照常规短效避孕药(如妈富隆、敏定偶等)的说明。
人工周期则可给予雌激素(如倍美力0·625mg/d,补佳乐1~2mg/d)21~28d,后10~14d加用孕激素(醋酸甲羟孕酮4~6mg/d或达芙通20mg/d)。其他方法还有采用氯米芬治疗,使用方法同促排卵治疗(月经第1~5天开始, 50mg/d,连续使用5d)。
 
主要影响是由于正常月经后仍有少量出血导致女性的生活与心理的不适。治疗目的为消除经后低水平孕激素使内膜脱落不完全导致的出血。理论上如尽快修复子宫内膜,闭合破裂小血管即可止血。因此,常用的方法为加用少量雌激素加速内膜的生长修复。通常从早卵泡期给药(月经第5天左右),例如倍美力0·3 ~0·625mg/d或补佳乐1~2mg/d,连续给药10~15d停药。其他方法包括单纯孕激素治疗、避孕药、雌孕激素联合治疗等。给药同黄体功能不全中的用法。
 
少数女性在排卵期可发生肉眼可见的出血,虽然量少,但患者心理有压力或恐惧感,如有治疗的要求,则临床需要处理,否则可观察。主要原因是由于排卵后各种激素水平的明显变化导致内膜不稳定引起。理论上加用雌激素或孕激素皆可解决该问题。或认为既然由排卵引起,如采用避孕药使其不排卵,则可达到治疗目的。但在使用短效避孕药的前3个月,避孕药本身可引起少量不规则出血,使用前须与患者说明。单用雌激素治疗通常从早卵泡期开始,小剂量给予(例如倍美力0·3mg/d,补佳乐1mg/d),连续使用14~22d,主要目的是稳定因排卵期各种激素水平变化引起的内膜变化。使用时间可以在过排卵期后停药或持续至月经前。单用孕激素通常自排卵期前3~5d开始,持续10~15d。
 
综上所述,功血的主要危害是因不同时间、不同量的出血所带来的不同程度的并发症,最严重者可危及生命。常见的为无排卵型功血,治疗的首要目的是止血以避免严重并发症的发生。其次为通过调整月经周期预防再次出血。相关的性激素治疗方法主要有3种:子宫内膜脱落法、子宫内膜修复法与子宫内膜萎缩法。常用的激素为雌激素、孕激素与雄激素以及含上述成分的甾体激素制剂。选用不同疗法的关键因素为血红蛋白水平与功血类型。应用得当,可达到满意的临床效果。但如果常规治疗无效,需进一步检查除外血液系统疾病等。其他疗法尚需进一步探讨并规范治疗方案。对于排卵型功血,各种治疗方法疗效不一,需强调个体化问题。