新药研发一直被认为是一项高风险的商业活动。随着全球新药研发成本不断攀升、药物发现投资回报率不断下降，资金雄厚的跨国药企开始寻找新的药物发现手段。近年来，一项新兴的药物筛选技术——DNA编码化合物库（DNA Encoded Compound Library，简称DEL）技术，掀起了药物研发的新一轮革命热潮。

组合化学与DNA技术的跨界结合

当前，小分子药物仍然是药物市场与新药研发市场的主流。DEL技术是近年新兴的小分子药物筛选技术之一。该技术自1992年被提出后，逐渐走向工业界，并受到各大跨国药企的青睐。

DEL技术是组合化学与DNA技术的跨界结合。DEL库搭建的过程大致为：将每个化合物模块与一段独特序列的DNA在分子水平连接，进行DNA编码，就像给每个化学分子标记上了独有的“条形码”。基于这些标记，用组合化学的策略来大量合成百万级至百亿级连接有DNA序列的化合物文库。

具体来看，DEL筛选技术的简要流程如下：将DEL与目标蛋白进行亲和筛选；洗脱除去未与目标蛋白结合的化合物，从而得到能与蛋白结合的化合物集合；再将这些小分子化合物的DNA标记序列通过PCR（聚合酶链式反应）扩增放大后进行基因测序。因DNA序列与小分子化合物一一对应，技术人员只需读取与目标蛋白结合的分子上的DNA序列，即可解码得到对应的分子结构式。这项技术能短时、高效地完成上亿级别分子库的构建和筛选，在新药发现中展露出显著的时间和成本优势，因而引起了学术界及制药行业的广泛关注。

成本低、耗时短、效率高

凯盛产业研究院数据显示，全球新药研发支出已经从2011年的1360亿美元提升至2018年的1515亿美元，预计2020年将达到1598亿美元，CAGR（复合年均增长率）达1.6%。哈佛医学院健康政策系Richard G·Frank教授在其发表的一篇文章中提到，全球新药研发支出中有30%的费用用于小分子药物研发。据此可以估算，预计到2020年，全球小分子药物研发市场规模将达到479亿美元。

在保证新药质量的前提下，缩短研发周期是目前新药筛选技术攻关的主要方向。目前几种有效的药物筛选方法包括：已知活性化合物（Known）、传统高通量筛选（传统HTS）、基于结构的药物设计（SBDD）、定向筛选（Directed Screen）、基于分子片段的药物设计（FBLG）和DNA编码化合物库（DEL）。一项针对2016~2017年发表在《J.Med.Chem》期刊上的66个临床候选化合物进行的分析表明，上述药物筛选方法所占的比例分别为30%、29%、14%、8%、5%、1%。

与传统药物筛选技术相比，DEL技术是一项新的高通量筛选技术，具有成本低、耗时短、效率高等优势（见表）。在靶点覆盖程度上，已有多家药企采用DEL技术攻克具有挑战性的靶点，如传统HTS几乎无法覆盖的PPI靶点。预计未来DEL技术有望补充或替代传统HTS，成为主流药物筛选方式。

国内企业纷纷布局

DEL合成与筛选的概念是由Sydney Brenner（2002年诺贝尔生理学或医学奖获得者）和Richard Lerner于1992年提出的，并申请了相关发明专利。1997~2001年，两家以DNA编码化合物合成与筛选为核心技术的公司相继成立，即Praecis和Nuevolution。2005年，比一代测序技术具有成本低、耗时短等优势的二代测序技术问世，大力推进了DEL技术的发展。2007年，葛兰素史克（GSK）以近5500万美元整体收购了Praecis，且该公司不再对外提供技术服务。此后，X-chem和HitGen（成都先导药物开发有限公司）等公司纷纷成立。2010年，随着二代测序仪的不断推广普及，DEL技术的生产效率得到极大提高，以DEL技术为核心技术的企业不断涌现，以DEL技术为基础的新药研发合作项目也开始不断增多。

目前，全球处于DEL技术赛道第一梯队的企业共有四家，包括GSK（Praecis）、Nuevolution、X-Chem及成都先导药物开发有限公司。截至目前，除Praecis已被GSK收购外，X-Chem被PPD收购后又从中剥离出来重新成立，今年5月，Nuevolution也被Amgen收购。

2007年，GSK以近5500万美元的现金收购了DEL技术工业化的始祖公司——Praecis。据发表于《Nature》上的一篇文献统计，2014年3月~2016年6月，共有19个活性分子来源于DEL技术，工业界共贡献了17个，其中仅GSK一家企业就用DEL技术发现并优化了12个化合物，是实现DEL技术产业化的先驱。

Nuevolution公司成立于2001年5月，位于丹麦哥本哈根，2015年于纳斯达克上市。2019年5月22日，该公司被Amgen以1.67亿美元收购。自2008年起，Nuevolution公司基于DEL技术已达成17项合作协议，包括与ALmirall、Amgen、 Janssen、Novartis（3次）、Merck（2次）、Boehringer-Ingelheim及GSK等公司进行的合作，已实现超过5.14亿瑞典克朗的收入。随着以里程碑付费模式付款的项目不断进行，该公司后期还将获得累计超过80亿瑞典克朗的收入。同时，Nuevolution公司还进行了肿瘤、炎症等疾病领域药物的研发布局。截至目前，该公司已有由约40万亿的DNA编码化合物组成的化合物库，是全球化合物数目最多且化合物具有DNA编码的公司。

X-Chem公司创立于2009年，总部位于美国马萨诸塞州剑桥市。2010年，该公司与PPD结成战略合作伙伴，并获得了PPD的投资。2014年9月，PPD收购了X-Chem，同时保留了该公司的管理层、研发团队及生物技术业务模式。2015年，X-Chem从PPD中剥离出来，成为一家独立的公司。截至目前，该公司已与BMS、拜耳、辉瑞、AbbVie及罗氏等跨国药企开展了20多项合作，并在《ACS Chemical Biology》《Nature》及《Nat Rev Drug Discov》等杂志上发表了多篇与DEL技术相关的文献。

成都先导药物开发有限公司由国家“千人计划”入选者李进博士于2012年创立。2015~2018年，该公司分别获得了钧天创投的天使轮投资，拾玉资本、渤溢基金、燕园创投的A轮投资，以及鼎晖投资领投的2.5亿元B轮投资。在短短的7年时间里，该公司迅速跻身国际DEL技术企业队列。成都先导药物开发有限公司已基于数百种不同的骨架结构，完成逾4000亿结构全新、具有多样性和类药性DNA编码化合物的合成，并且已有多个案例证实了其针对已知靶点和新兴靶点筛选苗头化合物的能力。2019年7月9日，该公司已正式提交科创板上市申请，拟募资6.6亿元。

除成都先导药物开发有限公司外，目前国内已有多家企业布局DEL技术。例如，药明康德已于2018年下半年推出了DNA编码化合物库筛选平台，目前已拥有一个超过800亿规模的DNA编码化合物库，该化合物库构建时所用的大多数母核化合物是根据结构热度和成药性进行自主设计和定制合成的，可以为客户提供化合物筛选服务。康龙化成已于2018年建立了DNA编码化合物库。此外，药石科技和美迪西也已布局DEL技术。

DEL技术不断升级革新

近年来，DEL技术主要从库的建设及筛选方法两方面进行技术迭代。在库的建设方面，技术的革新主要针对化合物反应单元的局限性及DNA编码片段给化合物合成带来的局限性这两大难题。而在筛选方法层面上，技术人员也在不断尝试打破传统高通量筛选模型所带来的局限性。此外，Richard Lerner教授团队于2019年在《ANGEW》上论述了为复杂的天然有机分子添加上“DNA条形码”，用于寻找更多天然新药的新方法，这无疑又为DEL技术开辟出一条新的发展道路。

为加速推进DEL技术在新药研发领域的应用，药明康德作为发起人之一，联合各大学术界学者/机构搭建了全球首个公开的DEL技术共享平台——DELopen。该平台的目标是向学术界科研用户提供基因编码化合物库，用于药物发现方面的研究。目前，该平台可免费提供含28亿化合物的DEL化合物库，用于靶点筛选。

文/廖庆阳 周航

来源/《中国医药报》