【背景介绍】

结直肠癌 (Colorectal Cancer ，CRC) 是第三大最常见的诊断癌症，也是死亡率居第三的癌症。目前，CRC患者的发病率和死亡率在亚洲国家，尤其是中国迅速上升。统计发现，与1990年相比，2019年中国CRC新发病例率、发病率和死亡率分别增加了474.03%、144.01%和36.15%。男性和老年人为高危人群。目前，中国结直肠癌的死亡率和发病率已经超过全球水平。

迄今为止，手术是最常用的治疗方法，放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗在改善局部进展性直肠癌患者的预后、提高控制率、延长生存期和提高生活质量方面发挥着重要作用。

肠道微生物群是由包含约100万亿个细菌、真菌、原生动物和病毒组成的复杂群落，对宿主的健康具有重要意义。随着对肠道微生物组如何促进癌变、影响治疗结果的了解的加深，恢复肠道微生物稳态，肠道微生物群调节成为CRC预防和治疗的新手段。

【研究进展】

由华中农大生命科学技术学院、生物医学与健康学院精准营养与代谢团队陈振夏教授领导的研究团队，发现了肠道微生物与结直肠癌发生和治疗关系，总结了益生菌在结直肠癌治疗的作用机制，为肠道微生物在结直肠癌防治的临床应用提供理论参考。该研究成果发表在2022年8月出版的《Journal of Celluar Physiology》(细胞生理学杂志)上。

陈震夏教授

【肠道微生物和CRC的关系】

肠道包含丰富多样的微生物群落(古细菌、真菌、原生动物和病毒)， 统称为“肠道微生物组”。在门水平上，结肠微生物组通常以拟杆菌门、厚壁菌门、梭杆菌门、变形杆菌门和放线菌门为主。

肠道微生物群的分布，其中拟杆菌 (63.852%)、厚壁菌 (29.908%)、梭杆菌 (2.938%)、变形菌主导(2.747%) 和放线菌 (0.447%)。

其中，革兰氏阴性拟杆菌和革兰氏阳性厚壁菌门是健康宿主体内的主要细菌种类。微生物物种的多样性和密度从胃到结肠纵向增加，胃肠道提供了有利于微生物组定植的天然厌氧环境，进而影响宿主生理功能，包括调节肠道代谢功能， 刺激免疫系统的发育和肠道屏障完整性的维持。

肠道微生物数量的改变，会诱发慢性炎症和致癌代谢物的产生，从而导致肿瘤形成。研究发现，几种微生物在CRC患者与健康对照受试者的粪便样本中差异富集，包括Streptococcus gallolyticus(溶胆链球菌)、Fusobacterium nucleatum(具核梭杆菌)、Escherichia coli(大肠杆菌) 和 Escherichia faecalis(粪大肠杆菌)在 CRC 患者中的丰度高于健康人群;而Roseburia(玫瑰杆菌)、Clostridium(梭杆菌)、Faecalibacterium(粪杆菌)和 Bifidobacterium(双歧杆菌)等属通常在CRC患者中含量极低。

用于 CRC 筛查的肠道微生物组生物标志物

肠道微生物群通过三个主要途径影响结直肠癌的发生，一是细菌可直接致癌或在肿瘤相关微环境中作为机会性微生物增殖;二是微生物衍生因素，如代谢物或基因毒素，有助于结直肠癌的发生;三是宿主-微生物相互作用有助于激活致癌信号通路，最终加速 CRC 进展。

肠道微生物组促进 CRC 癌变的机制

图a：细菌可直接致癌或作为肿瘤相关微环境中的机会性微生物增殖，例如厌氧消化链球菌，一种厌氧菌，可激活PI3K-Akt和NF-κB信号通路，以增强促炎因子从上皮释放。

图b：微生物衍生因素，如代谢物或基因毒素(细胞致死膨胀毒素或大肠菌素)有助于结直肠癌的发生。宿主-微生物相互作用有助于激活致癌信号通路，最终加速 CRC 进展。

图c：厌氧假单胞菌与结肠癌细胞的TLR2和TLR4相互作用，以增加细胞内 ROS 水平并促进胆固醇合成和细胞增殖。

【益生菌在CRC治疗中的作用】

近年来，益生菌在CRC中的作用引起了广泛关注。多种益生菌可预防CRC肿瘤发生。

不同益生菌在 CRC 治疗中的作用

益生菌还具备五大功效，预防 CRC 肿瘤发生。

功效一：图a，保持肠道微生物群的完整性。益生菌通过释放抗菌肽、降低管腔 pH 值和/或直接与病原体相互作用 (例如，竞争营养和位置、形成聚合体)来抑制病原菌的定植;

功效二：图b，恢复受损的粘膜屏障功能。益生菌增加粘蛋白的产生和紧密连接蛋白的表达，并促进上皮恢复。

功效三：图c，通过促进癌细胞凋亡来抑制肿瘤生长。

不同益生菌对CRC细胞的影响

功效四：图d，增强宿主免疫反应。益生菌具有明显的免疫调节作用，减少结肠炎症(例如，减少 IL-6、IL-1β、IFN-γ 和 TNF-α，增加 IL-10 和 TGF-β 的表达)。

功效五：图e，对抗氧化应激。益生菌可以增强抗氧化酶的活性，拮抗循环氧化应激，保护细胞免受氧化应激诱导的损伤。

【通过调整肠道微生物群，治疗CRC的方法】

肠道微生物组调节疗法包括：筛选产生益生菌的有效菌株、从细菌中分离活性物质、噬菌体疗法和粪便菌群移植(FMT)。

目前，FMT已被广泛用于治疗肠道菌群失调相关疾病，如CRC、溃疡性结肠炎、IBD、 IBS、代谢综合征、肥胖、1型和2 型糖尿病、特应性/多发性硬化症和自闭症等。

另外，化疗和放疗是结直肠癌治疗的常用方法，但它们的副作用很明显，包括体重减轻、腹泻、绒毛缩短、肠道炎症和肠道完整性受损，肠道微生物组能降低免疫疗法和化学疗法的毒性。

【研究结论】

肠道菌群失调能诱导上皮细胞增殖、破坏上皮屏障、干扰宿主免疫并引起炎症，从而引发CRC肿瘤发生;而益生菌通过保护肠道屏障功能、抑制癌细胞增殖、抵抗氧化应激和增强宿主免疫力来拮抗CRC肿瘤的发生。

虽然肠道微生物组调节疗法已被用于CRC等疾病治疗，但治疗方案因人而异。需要考虑患者肠道菌群基本情况、遗传病史、肠道屏障功能、微生物组多样性等多种因素，开发个性化的微生物组疗法，这才是是临床治疗成功的关键。

【参考文献】

Wang L, Yu K C, Hou Y, et al. Gut microbiome in tumorigenesis and therapy of colorectal cancer[J]. Journal of Cellular Physiology, 2022.