中国是食管癌高发国家，每年新发病例占全球53.7%，死亡病例占全球55.7%。中国人群发病率约20.35/10万，位居中国恶性肿瘤发病率第六位，死亡率达15.17/10万，位居第四位。与西方国家不同，我国食管癌以食管鳞状细胞癌为主，占95%以上，且发病位置主要为中上段;而国外以腺癌为主，发病位置主要为下段食管。发病率居高不下，食管癌的治疗也是一大难题。

食管癌治疗需求满足了吗?没有!

食管癌传统的治疗方法有手术、同步放化疗、全身化疗等，然而患者复发转移率高，5年生存率低，已无法满足食管癌的治疗需求。近年来免疫治疗的蓬勃发展，为食管癌的治疗开辟了新道路，PD-1抑制剂为晚期食管癌患者带来了更好的生存获益。截至目前，国内已批准2种PD-1抑制剂用于食管癌的二线治疗，但一线免疫治疗始终处于空白领域。

2019年12月，中国本土创新PD-1单抗百泽安(通用名：替雷利珠单抗注射液)重磅上市，成为免疫治疗药物后来居上的佼佼者，对于食管鳞癌患者更是带来了佳音。近日， RATIONALE 205研究结果在Clinical Cancer Research上正式发表，首次证明了PD-1抑制剂百泽安联合化疗治疗晚期食管鳞癌的临床价值。

PD-1抑制剂是如何抗癌的?

T细胞表面有一个“开关”叫做PD-1受体，是体内重要的免疫抑制分子，打开这个“开关”，便可抑制T细胞活性，减少免疫系统对人体细胞的反应。这本是人体用来预防自身免疫性疾病的，却被狡猾的肿瘤细胞所利用，形成免疫逃逸机制。肿瘤细胞表面的PD-L1是PD-1的配体，可以打开“开关”，使T细胞无法发挥杀死癌细胞的作用。

而PD-1抑制剂就是肿瘤细胞的克星了。PD-1抑制剂可以阻止肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，使T细胞可以识别出肿瘤细胞并将其杀灭。

对于食管癌患者来说，PD-1抑制剂百泽安便是那个可以将肿瘤细胞杀灭的药物，一起来看一下百泽安联合化疗一线治疗食管鳞癌的疗效如何。

RATIONALE 205研究——PD-1抑制剂百泽安联合化疗治疗食管鳞癌获益显著

研究介绍

RATIONALE 205研究是一项非随机、开放标签、Ⅱ期临床研究，旨在评估替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期/转移性食管鳞癌(ESCC)和胃癌/胃食管结合部腺癌的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。

2017年7月18日至2018年3月22日，研究共纳入30名患者，其中食管鳞癌患者15例。截至2019年3月31日，仍有8名患者接受治疗，其中食管鳞癌患者4例。食管鳞癌患者接受替雷利珠单抗(200 mg IV Q3W)、顺铂(80 mg /m2 IV Q3W≤6个周期)和氟尿嘧啶(800 mg /m2/ d，第1-5天IV Q3W≤6个周期 )，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

研究主要终点为联合治疗的安全性/耐受性。次要终点包括RECIST v1.1标准评估的客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、疾病控制率(DCR)和无进展生存期(PFS)。探索性终点包括总生存期(OS)和潜在的预测生物标志物。

研究结果

食管鳞癌队列中，替雷利珠单抗和/或化疗相关的最常见不良事件(AE)包括贫血(n = 12)、食欲下降(n = 11)、恶心(n = 9)、体重减轻(n=7)以及乏力、呕吐等。食管鳞癌组中一名患者发生了可能与研究者治疗相关的致命性AE(肝功能异常)，该AE被进行性疾病和潜在的HBV感染所混淆。

食管鳞癌队列中位随访时间13.0个月，ORR和DCR分别为46.7%和80%，中位DoR为12.8个月(95% CI，3.5、12.8)，中位PFS为10.4个月(95% CI，5.55、15.11)。中位OS未达到，6个月时OS率为71%，12个月时OS率为50%。

图1 疗效数据

该研究中，PD-1抑制剂百泽安联合化疗显示了持久的临床获益和可控的耐受性。对于晚期食管鳞癌，一般采用联合化疗作为一线治疗。各种方案中，一线化疗的ORR一般为37-58%，但中位DoR仅为4-7个月，中位PFS和OS分别约为4.8-7.9个月和10.4-13.5个月。本研究中ORR为46.7%，中位DoR为12.8个月，PFS为10.4个月，中位OS尚未达到。虽然在研究期间未观察到完全缓解(CR)，但一名因皮炎而终止研究后接受随访的患者在接受其他治疗之前已达CR。

PD-1抑制剂百泽安涵盖多种适应证

除了RATIONALE 205研究，PD-1抑制剂百泽安在食管鳞癌领域还开展了RATIONALE 306、302、311研究：

Ÿ RATIONALE 306研究：对比替雷利珠单抗/安慰剂联合化疗一线治疗食管鳞癌患者的疗效，目前入组中;

Ÿ RATIONALE 302研究：评价替雷利珠单抗单药治疗食管鳞癌患者的疗效，目前入组已完成，随访中;

Ÿ RATIONALE 311研究：对比替雷利珠单抗/安慰剂联合同步放化疗用于局部晚期不可手术食管鳞癌的疗效。

目前，PD-1抑制剂百泽安已获批用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)和治疗PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)。同时，百泽安正在肺癌、肝癌、胃癌、鼻咽癌、妇科肿瘤及高位卫星不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷性(dMMR)实体瘤在内多个瘤种开展16项潜在注册性临床试验，可谓布局宏大、适应证涵盖范围广泛。

免疫治疗发展日新月异，目前CSCO、NCCN指南已推荐PD-1抑制剂作为食管鳞癌

的二线治疗，而PD-1抑制剂百泽安一线治疗食管鳞癌的效果令人振奋，在此衷心希望百泽安作为食管鳞癌一线免疫治疗药物早日上市，为食管鳞癌患者排忧解难!