前列腺癌（PCa）是男性中最常被诊断出的癌症之一，2018年全球报告了1，276，106例病例。PCa发病率存在高度的地理异质性，这反映在全球年龄调整发病率的40倍差异。这可能是由于在前列腺特异性抗原(PSA)筛查盛行的国家，诊断人数的增加。然而，人们对这种异质性的基础仍然知之甚少。

鉴于PCa在临床上也是异质性的，迄今为止确定的危险因素因疾病侵袭性而异。特别是，已确定的总PCa的危险因素主要是不可改变的，包括年龄较大、非洲血统和遗传，而侵袭性PCa的一些潜在危险因素包括吸烟、肥胖、维生素D偏低和血脂水平较高，这些都是可以改变的。降脂疗法既便宜又能有效降低心血管疾病的风险。然而，尚无确凿证据表明，重新利用的降脂药物对预防PCa有效。因此，确定血脂是否增加PCa风险，特别是致死性疾病是很重要的。2015年发表的一项对14项前瞻性研究的meta分析未发现甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)或低密度脂蛋白(LDL)浓度与总或高级别PCa风险之间存在显著相关性，但大多数相关性的研究之间存在明显的研究间异质性。两项meta分析研究了他汀类药物在PCa风险中的作用，均观察到他汀类药物与晚期PCa风险呈负相关。尽管如此，这些联系是否可以归因于低胆固醇本身或其他机制尚不清楚。

本研究旨在确定基因预测的脂质性状是否与总体PCa风险相关，特别是与晚期和早期发病疾病相关。我们结合摘要级双样本单变量和多变量MR（MVMR）框架来调整多效性脂质效应，并检查了HDL，LDL和TG的作用，以及迄今为止尚未被充分检查的其他脂质性状，例如脂蛋白A（Lp（a）），载脂蛋白A（apoA）和载脂蛋白B（apoB）。

1、单变量 MR

1.1总 PCa

单变量 MR 分析表明，遗传预测的 HDL (ORIVW = 0.994;95% ci = [0.942,1.051];P = 0.825)，TG (orivw = 1.026);95% ci = [0.961,1.105];P = 0.449)，ApoA (ORIVW = 1.025);95% ci = [0.970,1.083];P = 0.372)，和 apoB (ORIVW = 1.026;95% ci = 0.961,1.094];P = 0.411)浓度与总PCa风险无关(S5表)。相比之下，总PCa的比值比（OR）为遗传预测LDL每标准差（SD）增加1.088（95%CI = [1.010，1.162];P = 0.016）。然而，这种关联并没有得到加权中位数法的支持(OR = 1.016;95% ci = [0.942,1.094];P = 0.669)。这引起了对我们模型中存在的潜在多效效应的关注，结果在多变量模型中被进一步评估。 

遗传预测的Lp(a)与总PCa (IVW)的相关性不显著(ORIVW = 1.066;95% ci = [0.909,1.249];P = 0.431)方法(表1)，但加权中位数方法中总PCa的OR为遗传预测的Lp（a）中每SD增加1.091（95%CI = [1.028，1.157];P = 0.004）。敏感度分析1中簇合阈值的改变导致符合我们模型的IVs数量增加，这支持了IVW中Lp(a)的显著效应估计(ORIVW = 1.076;95% ci = [1.016,1.114];P = 0.012)和加权中位数方法(或加权中位数= 1.066;95% ci = [1.012,1.123];P = 0.016)。敏感性分析2，根据Burgess和同事的论文，包括iv，也支持遗传上升高的Lp(a)和总PCa之间的关系(ORIVW = 1.037;95% ci = [1.009,1.066];P = 0.010，或加权中值= 1.044;95% ci = [1.026,1.061];P = 6.58 × 10⁻⁷)。敏感性分析3仅涉及位于LPA基因中的变异，支持更强的OR（OR_{加权中位数}= 1.439;95% 置信区间 = [1.280，1.619];P = 1.80 × 10⁻⁹） 表示遗传预测 Lp（a） 中每 SD 增加的总 PCa。

 1.2晚期PCa

单变量MR分析没有显示血脂和晚期PCa风险之间有任何显著的关联(HDL;ORIVW = 0.977;95% CI = [0.905，1.051];P = 0.552， 低密度脂蛋白; ORIVW = 1.067;95% CI = [0.970，1.74];P = 0.191， TG; ORIVW = 1.004;95% CI = [0.923，1.094];P = 0.921， Lp（a）; ORIVW = 1.064;95% CI = 0.910，1.245];P = 0.435， ApoA; ORIVW = 1.001;95% CI = [0.932，1.073]， P = 0.991， ApoB; ORIVW = 0.992;95% CI = [0.914，1.073]， P = 0.837） （表 1，S6 表）。然而，Lp（a）的敏感性分析2，包括Burgess及其同事论文的IV，支持遗传升高的Lp（a）与晚期PCa之间的关联（OR_{加权中位数}= 1.033;95% CI = [1.001，1.065];P = 0.046）。此外，敏感性分析3仅限于LPA基因的变异，支持遗传升高的Lp（a）与晚期PCa（OR）之间的关联。_{加权中位数}= 1.388;95% CI = [1.213，1.590];P = 2.14 × 10⁻⁶).

1.3 PCa 的早期发病

在任何使用的方法中，HDL，apo A和apo B均与早发性PCa无关（HDL; ORIVW = 0.989;95% CI = [0.816，1.104];P = 0.847， Apo A; ORIVW = 1.044;95% CI = [0.933，1.166];P = 0.452， Apo B; ORIVW = 1.125;95% CI = [0.974，1.094];P = 0.108）。通过IVW方法，基因预测LDL与早期发病PCa相关(OR = 1.226;95% ci = [1.037,1.451];P = 0.017)，但不通过多效性稳健方法，这再次引起了对总PCa结果的潜在多效性的关注。此外，在加权中位法中，发现遗传学预测的TG与早发性PCa显著相关（OR = 1.223;95% CI = [1.041，1.438];P = 0.015） （S7 表）。在主要单变量分析中，遗传预测的 Lp（a） 与早发性 PCa 风险增加相关（ORIVW = 1.257;95% CI = [1.107，1.426];P = 4.00 × 10⁻⁴) (表1)。所有单变量敏感性分析都证实了遗传Lp（a）升高与PCa早期发病之间的显着关系。[（灵敏度分析1; ORIVW = 1.215;95% CI = [1.096，1.349];P = 2.03 × 10⁻⁴，OR_{加权中位数}= 1.217;95% CI= [1.084，1.365];P = 0.001），（灵敏度分析2; ORIVW = 1.076;95% CI = [1.027，1.126];P = 0.002，OR_{加权中位数}= 1.079;95% CI = [1.036，1.124];P = 3.20 × 10⁻⁴），（灵敏度分析 3;OR_{加权中位数}= 1.502;95% CI= [1.276，1.770];P = 1.04 × 10⁻⁶)]。

2、多变量MR

为了控制不同脂质性状之间的关系可能产生的多效途径，我们纳入了包括Lp(a)、HDL、LDL和TG的MVMR模型，作为每个PCa结果的暴露量。在单变量MR中，基因预测的LDL和总PCa之间的显著相关性在MVMR模型中减弱，不再显著(OR = 1.052;95% ci = [0.973,1.134];P = 0.183)(表2)。然而，在调整HDL、LDL和TG后，基因预测的Lp(a)仍然显著且与总PCa呈正相关(OR = 1.068;95% ci = [1.005,1.134];P = 0.034)。对BMI的额外调整导致在遗传预测Lp(a)中，每SD增加的总PCa风险的OR几乎没有改变(OR = 1.066;95% ci = [1.008,1.129];P = 0.026) (S8表)。在调整多种脂质性状后，遗传学预测的Lp（a）与晚期PCa处于临界相关（OR = 1.078; 95% CI = [0.999，1.163];P = 0.055）。BMI的额外调整导致OR为1.075（95%CI：[1，1.155];P = 0.050）。先前在单变量MR中观察到的LDL和TG对早期发病PCa的影响在调整其他脂质性状后在MVMR中不再显着（低密度脂蛋白;OR = 1.112;95% CI= [0.948，1.305];P = 0.192]， TG;OR = 1.062;95% CI = [0.908，1.242];P = 0.45）。然而，基因水平升高的Lp(a)仍然与早期发病的PCa显著相关(OR = 1.150;95% ci = [1.015,1.303];P = 0.028)，与单变量MR分析结果一致。调整BMI也产生了类似的效果，为1.155 (95% CI = [1.029,1.297];P = 0.015)。MVMR 中所有脂质的 IVW 估计值可以在下面的表2中看到，而IVW BMI调整后的结果可以在S9表中找到。在调整我们考虑的其他遗传混杂因素（AST，ALT和肌酐）后，Lp（a）的效应大小没有减弱（S10-S12表）。我们比较了对总、晚期和早期发病PCa进行的所有分析的多变量Lp(a)估计值，以及单变量估计值和额外的敏感性分析(图1)。根据LPA基因的变异（敏感性分析3），IV支持遗传预测的Lp（a）浓度与每个PCa结果之间的最强效应。

 总之，这项研究的结果表明，基因预测的Lp(a)浓度与总体、晚期和早期PCa的风险之间存在正相关。筛选高Lp(a)浓度可能在未来用于以确定PCa的高危人群。鉴于Lp(a)浓度显著依赖于遗传，改变Lp(a)水平或许可能通过开发降低Lp(a)的药物来实现。在重复我们的研究结果后，可以考虑将直接针对Lp(A)的脂质药物用于高危人群的个体化方法，以研究它们对预防PCa的有效性。然而，鉴于LPA基因本身的多效性生理功能存在不确定性，观察到的关联背后的机制尚不清楚，该基因控制着约70% - 90%的Lp(a)变异性。需要对这种复杂基因进行进一步研究，例如共定位分析，以了解其更多的功能，从而了解其在PCa风险中的作用。

原文来源：

Anna Ioannidou, et al. The relationship between lipoprotein A and other lipids with prostate cancer risk: A multivariable Mendelian randomisation study. PLOS Medicine | https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003859 January 27, 2022