肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经系统疾病，其主要特征是皮质脊髓、延髓和脊髓运动神经元(MN)的退化，导致瘫痪和死亡。在大多数ALS病例的病因不明；然而，目前已经在25个基因中发现了致病突变，约占病例发病机制的15%。ALS的遗传复杂性是MN表型在发病年龄、发病部位以及疾病进展速度方面的表型存在变异的基础。

FUS蛋白是一种RNA结合蛋白，FUS突变与最具侵袭性的早发性ALS以及罕见的额颞叶痴呆（FTD）相关。近日，顶级医学期刊Nature Medicine上发表了一篇研究文章，该研究旨在探究突变FUS导致ALS-FTD神经退行性变的机制，研究人员构建了一系列FUS敲入小鼠品系，它们表达相当于ALS相关突变FUSP525L和FUSΔEX14蛋白。

在FUS突变小鼠中，研究人员发现进行性、年龄依赖性运动神经元丢失，这是由于剂量依赖性毒性功能增强所致，并且与FUS和相关RNA结合蛋白的不溶性有关。在这种与疾病相关的ALS-FUS小鼠模型中，研究人员发现ION363是一种非等位基因特异性FUS反义寡核苷酸，可有效沉默Fus并降低大脑和脊髓中FUS蛋白的水平，从而延缓运动神经元退化。

在伴有FUSP525L突变的ALS患者中，研究人员提供的初步证据表明反复鞘内输注ION363可降低中枢神经系统中野生型和突变型FUS水平，从而显著减少作为病理标志的FUS聚集体的疾病负担。

在小鼠遗传和人类临床研究中，研究人员提供了支持FUS沉默作为FUS依赖性ALS和FTD治疗策略的证据。

原始出处：

Vladislav A. Korobeynikov,et al.Antisense oligonucleotide silencing of FUS expression as a therapeutic approach in amyotrophic lateral sclerosis.Nature Medicine.2022.https://www.nature.com/articles/s41591-021-01615-z