最近，《国际肥胖杂志》上发布了一项研究发现：删除雄性小鼠与肥胖相关的基因，可大幅减少脂肪量。该研究成果可能会对肥胖患者的治疗产生重大影响，如果这项技术能应用于人类，那意味着敲除肥胖特定基因，不运动不节食，躺着也能瘦下来。   该项研究由加拿大西安大略大学舒立克医学-牙医学学院Silvia Penuela领导的一个解剖学和细胞生物学研究团队进行，在博士候选人Brent Wakefield的领导下，与西安大略大学的其他实验室，包括Frank Beier教授和多伦多大学共同合作完成。研究发表在International Journal of Obesity上的一篇题为“Pannexin3 deletion reduces fat accumulation and inflammation in a sex-specific manner”的文章中。  

研究成果（图源：International Journal of Obesity）

  Penuela实验室检测了一种名为Pannexin 3（简称PANX3）的基因及其对小鼠脂肪组织的影响。Pannexin 3是一种通道形成糖蛋白，可在体外实现营养诱导的炎症，遗传连锁数据表明它可以调节体重指数。在强制跑步机跑步（FEX）和高脂饮食（HFD）的背景下，研究人员对PANX3敲除小鼠的炎症和代谢参数进行了表征。   研究团队发现，雄性小鼠的PANX3基因被敲除后，小鼠体内脂肪会减少，肌肉质量会增加，相当于小鼠每天锻炼1小时，每周锻炼5天，并持续6周的运动效果。舒立克医学-牙医学学院实验室领导Penuela表示，这是一个了不起的发现，最终可能会对治疗肥胖产生重大影响。   在人体中，有三个PANX3基因编码形成通道的蛋白质。这些通道被认为是细胞膜上的孔，并有助于细胞间通讯。“把它们想象成手机。你的细胞边缘有一定数量的手机，它们向其他细胞发送信息，告诉它们何时生长，何时不生长，以及何时执行其他功能。” Penuela解释说。   PANX3基因在机体的脂肪细胞中高度表达。当Penuela团队用开发的一种新模型从小鼠胚胎中敲除 PANX3基因时，随着年龄的增长，小鼠的身体明显更瘦，肌肉质量也增加了。Wakefield解释说：“在没有进行任何运动的情况下，PANX3基因敲除小鼠与正在运动的小鼠，具有相同的身体成分。”   与具有该基因的雄性小鼠相比，缺失PANX3基因的雄性小鼠全身脂肪量平均减少了46%。然而，这种效应只在雄性小鼠身上发现，雌性小鼠则没有。Penuela的团队仍在研究出现这种情况的原因。   此外，缺失PANX3基因的雄性小鼠内脏脂肪组织炎症水平也低得多，这是与心血管疾病及糖尿病等其他合并症相关的肥胖症主要指标。“我们看到脂肪中的炎症标志物显着减少，” Wakefield解释说，“敲除该基因的效果甚至比运动还要好，我们知道运动也同样有抗炎的效果。”PANX3基因缺失的小鼠，总体上的脂肪细胞似乎也较少。   现在，Penuela实验室正在寻求开发PANX3药物阻滞剂，该阻滞剂将可用于抑制人类PANX3的功能。Penuela说: “如果我们能够阻滞它，我们就有希望获得同敲除它一样的治疗效果。我们希望有一天能帮助患有肥胖症的患者。”   尽管这项合作研究的结果很有希望，但Penuela表示这项研究存在一个重要的警告。虽然敲除PANX3基因引起的脂肪量的减少和肌肉的增加，相当于每天一小时并持续六周的锻炼效果，但前提是必须保持健康的饮食习惯。   Penuela解释说：“如果你拥有高脂肪的饮食习惯，总是吃汉堡和薯条，无论你敲除或阻断 PANX3基因的程度如何，效果都没什么两样。” Wakefield也表示道：“当我们给缺失PANX3基因的小鼠喂食高脂肪的饮食时，体重的差异就消失了，饮食一直是非常重要的因素。”   研究人员已与WORLDiscoveries（西安大略大学的技术转让办公室）合作，与行业合作伙伴一起探索基因阻断药物的开发。WORLDiscoveries的业务发展经理Saqib Sachani说：“这些发现可能会引导我们在肥胖和炎症性疾病的综合管理中，开发出针对PANX3通道功能的新策略和药理学靶点，这为治疗干预提供了一个新目标。下一步，我们将与合作伙伴密切合作，确定和开发药理阻滞剂。”   研究人员承认肥胖是一种复杂的疾病，受遗传和生活方式等因素的影响。Penuela认为，虽然运动和健康的饮食仍然是缔造健康身体成分的最重要因素，但对于肥胖者来说，PANX3阻滞剂可能会改变游戏规则。她说：“如果我们能将治疗、健康饮食和运动相结合起来，并能阻断这个通道，那么它真的会加快肥胖者对治疗的反应速度。”   该研究还发现，运动和饮食可以在调节PANX3中发挥作用。当老鼠吃得不好时，体内脂肪组织中的PANX3水平会增加。相反，运动则会降低老鼠的PANX3水平。   除了探索创造PANX3阻断剂，研究团队的下一步计划还包括对人类基因的进一步研究。Penuela说她的实验室旨在分析人类基因组序列中的PANX3，寻找可以确定为什么有些人更容易积聚脂肪的基因突变。这可能会为研究人员提供新的线索，帮助解释为何有些人的体重更容易增加，喝凉水都会长胖，而另一些人则更容易保持自然的健康。  

撰文|李瑛

排版|乔维钧

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参考资料：

[1]Deleting specific gene in male mice reduces fat mass: https://medicalxpress.com/news/2022-01-deleting-specific-gene-male-mice.html [2]Wakefield, C.B. Lee V.R. Johnston, D. et al. Pannexin 3 deletion reduces fataccumulation and inflammation in a sex-specific manner. Int J Obes(2021). https://doi.org/10.1038/s41366-021-01037-4          

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