方文峰，张力（中山大学肿瘤防治中心  内科，广州  510060）

2021年是新型冠状病毒肺炎疫情常态化的一年，在持续警惕和防范新型冠状病毒的同时，肺癌免疫领域仍有多项重大研究在国际学术会议和全球权威期刊上发表。毋庸置疑，免疫疗法的出现很大程度上改变了驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，然而在目前标准治疗模式的基础上，仍然有多种新型免疫联合方式不断探索，可谓是“夯实标准，求索不息”。而驱动基因阳性晚期NSCLC一直被认为是免疫疗法的“禁地”，但2021年免疫治疗的研究成果也使这部分患者群体看到了曙光，实现了“探索禁区，打破魔咒”。2021年可以称之为免疫疗法在早期肺癌的元年，不断探索新的适应证，将免疫疗法向更早期推进，达到“进无止境，早赢未来”，力求攻克NSCLC全人群，为更多肺癌患者带来希望。

01 夯实标准，求索不息

1.1  晚期NSCLC一线免疫治疗进展

1.1.1  免疫联合化疗  免疫联合化疗是目前各大指南推荐的一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC的标准模式之一。对于晚期肺鳞癌患者，2021年欧洲肺癌大会（ELCC）公布的KEYNOTE-407研究[1]3年总生存（OS）时间更新数据显示，与安慰剂联合化疗组相比，帕博利珠单抗联合化疗组患者中位无进展生存（PFS）时间（8.0个月∶5.1个月，HR＝0.59）和中位OS时间（17.2个月∶11.6个月，HR＝0.71）均显著延长。同时，大会公布了3年中位PFS2数据，帕博利珠单抗联合化疗组对比安慰剂联合化疗组分别为13.8个月∶9.1个月（HR＝0.59），进一步证明了免疫疗法的应用方式为“应用尽用，应用早用”。且无论程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）表达如何，帕博利珠单抗联合化疗均能提高患者生存。该研究数据进一步巩固了帕博利珠单抗联合化疗作为晚期肺鳞癌患者一线治疗的标准地位。

帕博利珠单抗联合化疗模式是否同样适用于中国肺鳞癌患者呢？2021年世界肺癌大会（WCLC）公布的KEYNOTE-407中国扩展研究[2]数据给出了众望所归的答案。此次报道的中位随访时间为28.1个月，相比安慰剂联合化疗组，帕博利珠单抗联合化疗组显著降低疾病进展和死亡风险（中位OS时间：30.1个月∶12.7个月，HR＝0.44；中位PFS时间：8.3个月∶4.2个月，HR＝0.35）。这次会议还首次报道了两组患者2年OS率，分别为56.9%和31.7%，2年PFS率分别为24.2%和3.3%，帕博利珠单抗联合化疗组均显著优于安慰剂联合化疗组。KEYNOTE-407中国扩展研究显示出：帕博利珠单抗联合化疗模式在中国人群较全球人群更具获益优势。

同样是针对中国肺鳞癌人群的免疫联合化疗模式，国内备受瞩目的CameL-sq研究[3]在2021年ELCC上也公布了其研究数据：卡瑞利珠单抗联合化疗与单纯化疗相比，中位PFS时间（8.5个月∶4.9个月，HR＝0.37）具有显著优势，中位OS尚未成熟。两组客观应答率（ORR）分别为64.8%和36.7%；中位缓解持续时间（DOR）分别为13.1个月和4.4个月。且无论患者PD-L1表达水平如何，均可获益。综上所述，卡瑞利珠单抗联合化疗用于ⅢB～Ⅳ期鳞状NSCLC一线治疗，可显著延长患者的PFS时间。

基于获益颇丰的免疫联合化疗方案，目前仍有多种研究正在开展。2021年WCLC报道了GEMSTONE-302研究[4]的数据：舒格利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC，中位PFS时间分别为9.0个月∶4.9个月（HR＝0.48），OS数据尚未成熟；而在不同亚组，包括PD-L1表达水平、病理、脑转移或肝转移中，免疫联合化疗组均可观察到改善患者生存，且联合用药耐受性良好。

此外，纳入ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者的CHOICE-01研究[5]也在2021年WCLC上公布了数据：与安慰剂联合化疗组相比，特瑞普利单抗联合化疗组患者PFS时间显著延长，中位PFS时间为8.3个月∶5.6个月（HR＝0.58），且不同组织亚型中均观察到PFS获益，鳞癌亚组HR＝0.55，非鳞癌亚组HR＝0.59，OS数据仍尚未成熟。同时，2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报道了EMPOWER-Lung 3研究[6]的最新进展：cemiplimab联合化疗组对比安慰剂联合化疗组，显示出更长的中位OS时间（21.9个月∶13.0个月，HR＝0.71）与中位PFS时间（8.2个月∶5.0个月，HR＝0.56），且安全性与安慰剂联合化疗组一致。

上述三项研究同时纳入鳞癌和腺癌两种组织亚型，与目前在晚期NSCLC不同组织亚型分别展开的免疫联合化疗的多项Ⅲ期临床研究均得出一致的结论：免疫联合化疗相较于单纯化疗均可为晚期NSCLC患者带来临床获益，进一步夯实了免疫联合化疗模式在晚期NSCLC患者中的标准治疗地位。

1.1.2  双免联合/不联合化疗  在晚期NSCLC一线治疗模式中，除了免疫联合化疗外，双免联合/不联合化疗方案也有进一步探索。纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合2个周期短疗程化疗一线用于转移性NSCLC患者的CheckMate 9LA研究[7]在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上更新了至少2年的随访数据：纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合化疗组对比单纯化疗组，中位OS时间分别为15.8个月∶11.0个月（HR＝0.72），2年OS率分别为38%∶26%；中位PFS时间为6.7个月∶5.3个月（HR＝0.67），2年PFS率分别为20%∶8%。而后在2021年WCLC上报道的有/无基线脑转移患者的疗效和安全性结果的事后分析结果显示：晚期NSCLC和脑转移患者中，与化疗相比，纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合化疗组提供了更持久的生存获益；在基线脑转移患者中，相较于化疗，纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合化疗可改善颅内病灶（PFS、ORR和DOR），与全身疗效一致。这些数据进一步支持纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合化疗作为包括脑转移在内的晚期NSCLC患者的一线有效治疗的选择。

另一项在2021年WCLC上公布的POSEIDON研究[8]采用度伐利尤单抗与tremelimumab联合化疗一线治疗晚期NSCLC患者，结果显示双免联合化疗相比单纯化疗，中位PFS时间（6.2个月∶4.8个月，HR＝0.72）和中位OS时间（14.0个月∶11.7个月，HR＝0.77）均获得临床改善，且安全性相似，提示度伐利尤单抗与tremelimumab联合化疗可能成为转移性NSCLC一线治疗的新选择。

而自KEYNOTE-024与KEYNOTE-042两项研究证实免疫单药即可提高晚期NSCLC患者生存后，研究者们对去化疗的免疫治疗探索之路从未停歇。针对驱动基因阴性晚期NSCLC的CheckMate-227研究[9]是一项开放、随机、Ⅲ期临床试验，2021年ASCO年会公布了CheckMate-227研究第1部分的最新随访结果：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比化疗在PD-L1≥1%的患者中，4年OS率为29%∶18%（HR＝0.76）；在PD-L1≥50%的患者中，4年OS率为37%∶20%（HR＝0.66）；在PD-L1＜1%的患者中，4年OS率为24%∶10%（HR＝0.64）。研究数据进一步证实双免疗法一线治疗晚期NSCLC可提高患者生存率，也为患者提供了去化疗的可能。

1.2  晚期NSCLC二线免疫治疗进展

1.2.1  免疫联合化疗  尽管免疫疗法一线治疗晚期NSCLC显示出优异的成绩，但仍有部分患者未能在一线接受免疫疗法，那么当一线耐药后，二线治疗是否同样可应用免疫疗法呢？2021年美国癌症研究协会（AACR）年会公布的ORIENT-3研究[10]结果显示，对于一线接受含铂化疗失败的晚期或复发性鳞状NSCLC患者，与多西他赛相比，信迪利单抗显著改善患者OS，信迪利单抗组和多西他赛组患者中位OS时间分别为11.79个月和8.25个月（HR＝0.74），中位PFS时间分别为4.30个月和2.79个月（HR＝0.52）。因此，对于晚期/转移性肺鳞癌二线治疗，相比多西他赛，信迪利单抗具有更优的OS和PFS获益，且安全性更高。

同样探索二线治疗的RATIONALE-303研究[11]在2021年AACR年会上报道了其研究数据。研究纳入无驱动基因突变、接受至少一种系统性治疗（包括铂类药物）失败后的晚期NSCLC患者，研究数据显示：在意向性分析（ITT）人群中，替雷利珠单抗组和多西他赛组患者中位OS时间分别为17.2个月和11.9个月（HR＝0.64）；在PD-L1高表达患者中，中位OS时间分别为19.1个月和11.9个月（HR＝0.52）。在IIT人群中，中位PFS时间分别为4.1个月和2.6个月（HR＝0.64）。RATIONALE-303研究的成功，使更多NSCLC患者有机会从二线、三线免疫治疗中获益。

值得注意的是，当免疫治疗成为一线标准治疗后，绝大多数患者已经一线使用过免疫治疗。一线未使用过免疫治疗，二线免疫单药对比传统化疗的临床研究已经逐渐失去了临床存在的情景，临床价值已经不大。这也告诉我们，任何临床研究、适应证的开发需要超前把握治疗格局可能发生的新变化，以患者临床需求为导向，针对未满足的临床需求开展临床研究，开发新的适应证。

1.2.2  IO耐药的探索  尽管免疫联合化疗已成为一线治疗晚期NSCLC的标准治疗模式，但仍有大部分患者最终会出现耐药。那么目前哪些有前景的治疗方式，有望克服免疫耐药并进一步提升NSCLC的治疗效果呢？2021年WCLC报道的MK-7684A-002研究[12]旨在探讨对于含铂双药化疗联合程序性死亡蛋白-1（PD-1）/PD-L1抑制剂耐药后的患者，使用抗TIGIT单抗（vibostolimab）和帕博利珠单抗复方制剂联合多西他赛二线治疗Ⅳ期NSCLC的疗效和安全性；同时LEAP-008研究[13]采用帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比多西他赛或仑伐替尼治疗IO＋含铂双药化疗后进展的NSCLC患者。非常期待这两项研究的数据公布为我们解答IO耐药的患者是否可以通过IO新联合来提高患者生存。

1.2.3  免疫新联合/新靶点的探索  在夯实晚期一线标准治疗的同时，对新联合和新靶点的探索亦不曾停歇。2021年WCLC报道了一项新开展的全球多中心大型Ⅲ期临床研究MK-7684A-003[14]，旨在评估MK-7684A（抗TIGIT单抗vibostolimab和帕博利珠单抗的复方制剂）对比帕博利珠单抗单药一线治疗Ⅳ期NSCLC，该研究在中国也即将开始入组。2021年ESMO年会报道了微管蛋白抑制剂plinabulin联合化疗的Ⅲ期临床研究DUBLIN-3[15]，结果显示：相较于多西他赛组，plinabulin联合多西他赛组患者的中位OS时间为10.5个月∶9.4个月（HR＝0.82），4级中性粒细胞减少症的发生率显著下降，耐受性良好。其中IO经治患者中，plinabulin联合多西他赛显示出长生存获益。研究提示plinabulin联合多西他赛具有良好的获益，有可能成为晚期NSCLC二线、三线治疗的选择方案之一。

近年来新兴的一种新靶点药物——抗体药物偶联物（ADC），也陆续在免疫疗法中进行探索。2021年ESMO年会公布了一项Ⅰ期临床研究TROPION-PanTumor01[16]旨在评估一款针对TROP-2靶点的ADC药物Dato-DXd在实体瘤中的疗效和安全性，结果显示了Dato-DXd良好的抗肿瘤活性。此外，两项正在进行的Ⅰb期研究旨在评估Dato-DXd＋IO联合治疗化疗±IO后疾病进展的晚期NSCLC患者的疗效和安全性，包括Dato-DXd＋帕博利珠单抗（TROPION-Lung02/KEYNOTE-B43）和Dato-DXd＋度伐利尤单抗±化疗（TROPION-Lung04），也期待后续结果的公布为晚期NSCLC患者带来更多的治疗选择。

02 探索禁区，打破魔咒

2020年AACR年会公布的IMpower-150研究[17]为驱动基因阳性晚期NSCLC患者的治疗带来转机，其亚组分析显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及化疗对比贝伐珠单抗联合化疗显著提高表皮生长因子受体（EGFR）突变患者的生存，这一令人鼓舞的结果为免疫治疗打破驱动基因阳性晚期NSCLC的“魔咒”增加了信心。2021年ESMO亚洲会议上，研究者公布了信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗用于EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败的非鳞状NSCLC研究ORIENT-31[18]的第一次中期分析结果：信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗组与单纯化疗组相比，中位PFS时间（6.9个月∶4.3个月，HR＝0.464）显著延长，次要疗效终点ORR和DOR也均有提高。ORIENT-31研究的初步数据显示化疗联合贝伐珠单抗再联合信迪利单抗能为患者带来超越传统化疗的PFS获益，也期待该研究的更多重要数据的成熟，最终揭示对于EGFR突变NSCLC，在充分靶向治疗后，免疫治疗能否打破驱动基因阳性肺癌难以从免疫治疗中获益的“魔咒”，使更多的患者从免疫治疗中获益。

另一项同样针对EGFR-TKI耐药人群的KEYNOTE-789研究，旨在评估帕博利珠单抗±培美曲塞＋铂类药物化疗治疗TKI耐药、EGFR突变转移性非鳞NSCLC的Ⅲ期随机双盲临床试验，目前该研究尚在进行中，期待其研究结果可能为EGFR突变NSCLC患者带来新的治疗选择。

03 进无止境，早赢未来

3.1  局部晚期不可切除NSCLC免疫治疗进展

3.1.1  免疫联合同步放化疗  中国临床肿瘤学会（CSCO）指南和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南均建议Ⅲ期不可切除NSCLC患者在同步放化疗（cCRT）后进行免疫巩固治疗（PACIFIC研究）作为标准治疗模式。2021年ASCO年会进一步公布了PACIFIC研究[19]的5年生存数据：中位随访时间为34.2个月，cCRT后度伐利尤单抗巩固治疗与安慰剂组相比，中位OS时间为47.5个月∶29.1个月（HR＝0.72），5年OS率为42.9%∶33.4%；中位PFS时间为16.9个月∶5.6个月（HR＝0.55），5年PFS率为33.1%∶19.0%。PACIFIC研究5年随访数据的更新，证明了cCRT→IO治疗方案可以显著提高患者生存。

PACIFIC研究提供了不可手术肺癌患者，cCRT后序贯免疫治疗的模式，2021年ASCO年会公布的KEYNOTE-799研究[20]为局部晚期NSCLC的治疗提供了一种新的免疫治疗模式。该研究是一项非随机、多中心、开放标签、Ⅱ期临床研究，旨在探索帕博利珠单抗联合cCRT一线治疗不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，无论PD-L1表达和肿瘤组织学如何，帕博利珠单抗联合cCRT仍显示出良好的抗肿瘤活性。基于KEYNOTE-799研究的可喜结果，继而启动了Ⅲ期KEYLYNK-012研究，该研究将评估在不可切除局部晚期Ⅲ期NSCLC患者中，帕博利珠单抗联合cCRT，继而帕博利珠单抗联合或不联合奥拉帕利维持对比PACIFIC模式的有效性和安全性，该研究涉及包括中国在内的24个国家/地区，全球约205个研究中心，其数据结果值得翘首以待。

3.1.2  免疫联合序贯放化疗  免疫联合放化疗应同步进行还是序贯治疗，也是有待探索的问题。2021年ESMO年会报道的GEMSTONE-301研究[21]，评估了舒格利单抗作为cCRT或序贯放化疗后未发生疾病进展的Ⅲ期NSCLC患者巩固治疗的疗效和安全性，研究数据显示，中位随访14个月，舒格利单抗治疗组和安慰剂组患者的中位PFS时间为9.0个月∶5.8个月（HR＝0.64）；两组患者在12个月时的PFS率分别为45.4%和25.6%，18个月时的PFS率分别为38.8%和23.3%。序贯放化疗（中位PFS时间：8.1个月∶4.1个月，HR＝0.59）和cCRT（中位PFS时间：10.5个月∶6.4个月，HR＝0.66）均可以观察到一致的PFS获益，OS数据尚不成熟，且具有良好的耐受性和安全性。可见，舒格利单抗可作为cCRT或序贯放化疗后未发生疾病进展的Ⅲ期NSCLC患者安全且有效的治疗方式。而对于局部晚期NSCLC患者，何种联合方式为最佳手段，还需等待更多大型Ⅲ期临床试验数据的进一步公布为我们解答。

3.2  早期NSCLC免疫治疗进展

3.2.1  术前免疫新辅助治疗  对于早期NSCLC患者，手术是当前的主要治疗方案，但复发率较高，而新辅助和辅助化疗的获益有限，且毒性较大。从理论基础上，新辅助免疫治疗可以增强针对肿瘤抗原的全身性T细胞应答，增强对微转移肿瘤的检测和杀伤，从而减少术后复发，因此，新辅助免疫治疗的多项研究在全球陆续开展。2021年AACR年会报道了全球首个早期肺癌的免疫治疗联合化疗新辅助治疗Ⅲ期临床研究CheckMate-816达到其主要研究终点[22]，纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗方案在病理完全缓解（pCR）率（24.0%∶2.2%）、主要病理缓解（MPR）率（36.9%∶8.9%）、ORR（54%∶37%）以及病理学消退深度等均优于含铂双药化疗。在后续ASCO年会上进一步公布了患者手术结局数据[23]提示：纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗模式对手术的可行性和时机，以及切除术的程度或完整性无影响，表明该治疗模式是可耐受的，并且未增加手术并发症。该手术结局数据以及pCR的显著改善支持新辅助联合化疗作为ⅠB～ⅢA期可切除NSCLC患者潜在的新辅助治疗选择。而同样是免疫新辅助研究KEYNOTE-671以标准新辅助化疗＋围手术期帕博利珠单抗或安慰剂治疗早期NSCLC，其Ⅲ期数据也即将发表，值得持续关注。

3.2.2  术后免疫辅助治疗  随着免疫治疗在早期新辅助治疗阶段初显成效，免疫辅助治疗也迎来了其高光时刻。IMpower-010研究[24]是一项随机、开放标签的全球多中心Ⅲ期临床研究，旨在探索辅助化疗后使用阿替利珠单抗的患者获益。2021年ASCO年会报道了在PD-L1 TC≥1%的患者中，阿替利珠单抗组与最佳支持治疗组相比显示出统计学上显著的无病生存时间（DFS）获益（PD-L1 TC≥1%的Ⅱ～ⅢA期患者DFS：NE∶35.3个月，HR＝0.66；Ⅱ～ⅢA期所有患者DFS：42.3个月∶35.3个月，HR＝0.79；ITT人群DFS：NE∶37.1个月，HR＝0.81），OS数据尚不成熟。由此可见，阿替利珠单抗可能成为作为PD-L1 TC≥1%的Ⅱ～ⅢA期患者在接受化疗辅助治疗后的一种选择。

另外，仍有多款免疫检查点抑制剂（ICI）在进行辅助治疗的临床研究，如手术切除后接受或不接受辅助化疗的早期NSCLC患者，使用帕博利珠单抗辅助治疗对比安慰剂疗效的Ⅲ期临床研究KEYNOTE-091等，期待这些研究数据可以带给临床医生更多参考价值。

04 展望

免疫治疗随着临床研究的不断拓展，在临床中的应用也越来越广。在晚期NSCLC逐渐增加新的证据与新的联合方式，众多免疫联合方案已成为晚期NSCLC新的标准治疗模式。更可喜的是，新的免疫治疗方案开始突破免疫治疗的“禁区”，使得驱动基因突变患者也可能成为免疫治疗获益人群。同时，2021年作为早期肺癌免疫治疗元年，多项早期肺癌免疫治疗数据的发布，使更多肺癌患者可以从免疫治疗中获益。而在提倡精准治疗的时代，首先需要通过生物标志物作指导，选择合适的人群，优化已有的治疗方案；其次，当免疫治疗普及后，探索免疫治疗的耐药机制从而克服耐药也将成为一个重要研究方向；最后，标准治疗是会不断变革的，因此需要始终探索新理论、新靶点、新技术，突破现有的治疗瓶颈与局限，推动肺癌治疗向新的高度前进。