对于肝癌的临床治疗与研究领域，注定2021年是不平凡的一年，多个治疗领域沉睡多年后获得重大进展，看到了新的希望。美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布了众多的肝癌治疗研究进展，我们将2021年重要的研究进展总结如下。

01 肝细胞癌的局部治疗

1.1  新辅助/转化/辅助治疗

手术切除是目前最常用的肝癌根治性手段，通过多学科模式进一步提高肝切除术和局部消融治疗的效果一直是临床研究热点[1]。2021年各大国际会议公布了新辅助和转化治疗的研究进展，其中中山大学肿瘤防治中心郭荣平教授团队在ASCO年会口头报告了一项多中心、前瞻性、开放标签、随机对照研究，入组208例可切除肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者（巴塞罗那分期A/B期，超米兰标准），104例术前接受新辅助肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）（HAIC组），104例直接手术（对照组）。结果显示：HAIC组99例患者、对照组100例患者纳入疗效安全分析，HAIC组患者1年、2年和3年中位总生存（overall survival，OS）率分别为92.9%、78.6%和63.5%，对照组分别为79.5%、62.0%和46.3%；HAIC组患者6个月、12个月和18个月无进展生存（progression-free survival，PFS）率分别为77.6%、50.4%和47.4%，对照组分别为52.7%、42.8%和34.8%；HAIC组患者6个月、12个月和18个月中位无复发生存（recurrence free survival，RFS）率分别为63.8%、47.3%和47.3%，对照组分别为52.7%、42.8%和34.8%。HAIC组患者OS率和PFS率均显著优于对照组（P＝0.016、0.017）。两组患者RFS率比较差异无统计学意义（P=0.385）[2]。该研究表明对于超出米兰标准的可切除巴塞罗那A/B期HCC患者，术前接受新辅助HAIC可能带来生存获益。

2021年ASCO年会公布了一项纳入49例巴塞罗那B期和C期肝癌患者转化治疗的研究，经3～7个周期仑伐替尼和3周1次程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）抑制剂治疗后，51%的患者（5例完全缓解、17例部分缓解、3例疾病稳定）经过影像学评估成功转化，30.6%（15例）的患者接受了手术[3]。该研究提示，联合应用仑伐替尼和PD-1抑制剂有益于中晚期HCC的转化治疗。

长期以来，HCC术后是否需要辅助治疗也是研究的热点。2020年ESMO年会更新了肝动脉栓塞化疗（transarterial chemo­e­mbolization，TACE）联合仑伐替尼用于术后有高复发风险HCC患者辅助治疗（LANCE研究）的多中心、前瞻性队列研究最新分析结果。该研究共入组184例有高复发风险的根治术后患者（大血管或胆管侵犯/肿瘤破裂或浸润邻近器官/Ⅱ级微血管侵犯且合并以下任意一项：肿瘤数目≥3个、肿瘤最大径≥8 cm、肿瘤边缘不清晰或无完整包膜）。结果显示，仑伐替尼联合TACE组（92例）患者的中位无病生存（disease free survival，DFS）时间显著长于单纯TACE组（92例）患者（17.0个月∶9.0个月；HR＝0.6，P＝0.0228）[4]。提示仑伐替尼联合TACE的辅助治疗有效且安全，可能延长术后有高复发风险HCC患者的无病生存期。

除介入联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）用于术后辅助治疗的研究外，另外2项系统治疗用于术后辅助治疗的研究同样值得关注。2021年ASCO年会公布了一项纳武利尤单抗用于术后患者辅助治疗的多中心、前瞻性、单臂研究，纳入55例患者（33例手术切除，22例射频消融），术后接受16个周期纳武利尤单抗（前8周期，每2周1次；后8周期，每4周1次）治疗，1年RFS率和中位RFS时间分别为76.7%和26个月[5]。2021年ESMO年会公布了一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于术后辅助治疗的开放标签、单中心、前瞻性Ⅱ期研究。入组45例根治性切除患者[中国肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）Ⅱ期25例，Ⅲ期20例]，术后接受1年卡瑞利珠单抗（200 mg/3周）和阿帕替尼治疗，中位随访21.5个月，中位RFS时间为11.7个月，1年OS率和RFS率分别为97.8%和48.9%，2年OS率和RFS率分别为75.7%和41.0%。1例患者出现3级血小板减少和4级白细胞减少，无术后死亡病例[6]。初步提示卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼辅助治疗有效且安全。

1.2  肝移植

肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，国际上肝移植适应证主要采用米兰标准、美国加州大学旧金山分校（University of California，San Francisco，UCSF）标准。综合治疗能将HCC从超米兰标准降期至米兰标准。对于降期至米兰标准的HCC患者肝移植能否获益仍有争议。2020年Lancet Oncology的一篇文章探索了肝移植在降期至米兰标准的肝癌中的疗效。该研究为一项开放标签、多中心、随机、对照Ⅱb和Ⅲ期研究，纳入74例患者（超米兰标准、无大血管侵犯和肝外转移，移植后预估5年生存率＞50%，肝功能Child-Pugh A/B级），经局部/手术/系统治疗后，中位降期时间6个月，29例患者在分组前退出，余45例患者随机分为移植组（23例）和对照组（22例），移植组患者5年肿瘤无事件生存率（76.8%∶18.3%，HR=0.20，P=0.003）和5年OS率（77.5%∶31.2%，HR=0.32，P=0.035）均显著优于对照组。4例患者出现治疗相关死亡：移植组2例（心肌梗死和多器官衰竭），对照组2例（肝脏失代偿）[7]。结论：对于有效和持续的降期至米兰标准的HCC患者，肝移植提高了肿瘤无事件生存率和总生存。

1.3  介入治疗 

 介入治疗是不能手术切除中晚期肝癌的最常用治疗手段之一，既往TACE是标准的治疗方法。近年HAIC新的中国方案展现出了良好的治疗效果，我国学者在2021年ASCO肝癌研究领域获得两项口头报告，均是来自中山大学肿瘤防治中心的HAIC研究[8]。赵明教授团队在ASCO口头报告了一项对比HAIC和索拉非尼在肝内肿瘤负担重的晚期肝癌中的应用。在这项研究中，262例晚期肝癌患者（大血管侵犯占82.8%）1∶1随机接受HAIC（130例）或索拉非尼（132例）治疗。结果显示：HAIC组患者中位OS时间显著长于索拉非尼组（13.9个月：8.2个月，P＜0.001）[9]。结论：对于肝内肿瘤负担重的晚期肝癌患者，HAIC可能是较索拉非尼更好的策略。相比于单用HAIC治疗，HAIC联合靶免治疗领域更大放光彩。2021年ESMO发表了一项HAIC联合仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌的开放标签、单臂、二期研究。入组36例患者（巴塞罗那分期B期20例，C期16例），34例可评估。结果显示客观缓解率（objective response rate，ORR）为64.7%，中位PFS时间和OS时间分别为6.3个月和17.2个月[10]。

同时另外两项HAIC联合靶免治疗的研究也同样引人关注。中山大学肿瘤防治中心石明教授团队在2021年ASCO年会上发表了一项HAIC联合特瑞普利单抗联合仑伐替尼治疗36例晚期HCC的一线Ⅱ期研究，其中86.1%的患者有门静脉侵犯，27.8%的患者有肝外转移。结果显示6个月的PFS率为80.6%，中位PFS时间为10.5个月。中位OS未达到[11]。2021年ESMO年会发表了一项HAIC联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗26例巴塞罗那分期C期晚期HCC患者的前瞻性单臂Ⅱ期研究结果，ORR为61.54%（16例部分缓解，2例完全缓解），疾病控制率（disease control rate，DCR）为92.31%[12]。上述2项研究提示，HAIC、TKI、PD-1抑制剂三联疗法对晚期HCC表现出有希望的临床益处和可接受的安全性。

一项Y90微球树脂放射栓塞联合纳武利尤单抗治疗不可手术切除的晚期HCC的单臂、Ⅱ期研究于2021年ESMO年会上报告。40例患者接受Y90微球树脂放射栓塞和2周1次的纳武利尤单抗注射，36例可评估，ORR为30.6%（1例完全缓解，10例部分缓解），5例患者出现治疗相关严重不良反应[13]。提示Y90微球树脂放射栓塞后使用纳武利尤单抗具有一定的疗效。

02 肝细胞癌的全身治疗

近年来，肝癌的药物治疗获得较多的进展，靶向药物与免疫治疗已经成为HCC和肝胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）的主角，有多项临床研究得到阳性结果，并进入临床一线应用。

2.1  靶向药物治疗  

多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的开放标签、随机、多中心Ⅱ/Ⅲ期试验研究结果于2020年ASCO年会上口头报告，最终结果于2021年9月发表于Journal of Clinical Oncology。共纳入668例患者。全分析集结果显示，多纳非尼组患者（328例）相比索拉非尼组（331例）获得了更长的OS时间（中位OS时间：12.1个月∶10.3个月，HR＝0.831，P＝0.0245），但是中位PFS、ORR和DCR均无显著差异。多纳非尼组患者≥3级不良反应发生率更低（38%∶50%%，P＝0.018）[14]。此研究是国际上第一个单一TKI靶向药物与索拉非尼临床Ⅲ期比较研究中获得优效性结果。

阿帕替尼二线治疗中国晚期肝癌患者的随机、安慰剂对照、双盲Ⅲ期研究结果于2020年ASCO年会上口头报告，最终研究结果于2021年6月发表于Lancet Gastroenterol Hepatol。患者随机分为阿帕替尼组（261例）和安慰剂组（132例）。结果显示，阿帕替尼组患者的疗效显著优于安慰剂组（中位OS时间：8.7个月∶6.8个月，HR＝0.785，P＝0.048）[15]。结论认为阿帕替尼可显著延长一线耐药的晚期HCC患者的生存时间，患者耐受性好，安全可控。

2.2  免疫治疗  

2021年ASCO年会上公布了帕博利珠单抗治疗不可切除肝癌患者的二线Ⅲ期临床试验（KEYNOTE-240）的更新数据：278例患者接受帕博利珠单抗治疗，135例患者接受安慰剂治疗。中位OS时间：13.9个月∶10.6个月，HR=0.771，95%CI：0.671～0.964；中位PFS时间：3.8个月∶2.2个月，HR=0.703，95%CI：0.559～0.885[16]。结论认为随着随访时间延长，对比安慰剂，帕博利珠单抗组患者的OS时间和PFS时间得以继续维持。2021年ASCO年会还报告了KEYNOTE-224队列2的结果，51例初治不可切除晚期HCC患者（巴塞罗那分期B期33%，C期67%）接受帕博利珠单抗治疗，中位随访时间21个月，ORR为16%（8/51），中位TTP和PFS为4个月[17]。提示在初治晚期HCC患者中，帕博利珠单抗单药治疗提供了持久的抗肿瘤活性，支持进一步评估基于帕博利珠单抗的治疗方案在HCC患者中的一线应用。

2.3  药物联合治疗  

IMbrave150研究是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼的Ⅲ期随机对照研究，共纳入501例无法手术切除的HCC患者，随机接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗或索拉非尼单药治疗。既往的OS和PFS研究结果，已使阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗成为不可切除HCC患者一线联合治疗方式。2021年ASCO年会更新了对Vp4（门脉主干癌栓或对侧分支癌栓）患者的疗效和安全性结果，48例Vp4患者接受联合方案治疗，25例患者接受索拉非尼治疗，结果显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的疗效相对优于索拉非尼组（中位OS时间：7.6个月∶5.5个月，HR＝0.62，95%CI：0.34～1.11；中位PFS时间：5.4个月∶2.8个月，HR＝0.62，95%CI：0.35～1.09）[18]。结论认为在所有疗效终点方面，在Vp4患者中阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗优于索拉非尼的益处与意向治疗分析患者一致。

IMbrave150研究在2021年ESMO年会上更新了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼治疗无大血管侵犯（MVI）或肝外扩散（EHS）的HCC患者探索性疗效和安全性结果，72例患者接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗，39例患者接受索拉非尼治疗，截至2020年8月31日，联合组患者疗效相对优于索拉非尼组（中位OS时间：24.6个月∶18.1个月；HR＝0.58，95%CI：0.34～1.01；中位PFS时间：9.6个月∶8.3个月；HR＝0.80，95%CI：0.52～1.26）[19]。

同时，IMbrave150研究于2021年6月在Lancet Oncology更新并发表了患者报告结果。根据欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）癌症生活质量问卷（QLQ-C30）和HCC生活质量问卷（QLQ-HCC18）评估了454例患者（309例使用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗，145例使用索拉菲尼）报告的生活质量、功能和疾病症状的影响。对比索拉非尼，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗降低了EORTC、QLQ-C30通用癌症症状量表的恶化风险（食欲不振：HR=0.57，95%CI：0.40～0.81）；腹泻：HR=0.23，95%CI：0.16～0.34；疲劳：HR=0.61，95%CI：0.46～0.81；疼痛：HR=0.46，95%CI：0.34～0.62）[20]。结论：与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在患者报告的生活质量、功能和疾病症状方面具有临床意义的益处，加强了联合治疗相对于索拉非尼在不可切除HCC患者中的积极获益风险特征。

2021年ASCO年会更新了RESCUE研究的OS数据，该研究为卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期HCC的Ⅱ期研究。结果：队列1纳入70例患者，队列2纳入120例患者。队列1和队列2的中位OS时间分别为20.1个月和21.8个月，2年OS率分别为43.3%和44.6%[21]。显示出二者联合的良好疗效。

2021年ASCO年会报道了一项AK104（PD-1/CTLA4双特异性抗体）联合仑伐替尼治疗不可切除HCC的Ⅱ期研究，研究入组30例患者，18例可评估抗肿瘤效应，显示ORR为44.4%（8/18），DCR为77.8%（8例部分缓解、6例疾病稳定），中位PFS未达到，显示出二者联合的良好疗效和耐受性[22]。

2021年ESMO年会报道了一项帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗不可切除HCC的一线治疗Ⅱ期研究，共入组28例患者，16例可评估，ORR和DCR分别为31%和56.3%[23]，结论表明该联合方案可能具有有希望的抗肿瘤活性。

03 肝胆管细胞癌的综合治疗

作为原发性肝癌之一的ICC近年发病率有上升的趋势，已引起国内学者的重视。然而，ICC在定义命名方面仍存在争议，既往的药物治疗研究都是纳入到胆道恶性肿瘤（biliary tract carcinoma，BTC）中，较少单独对ICC进行药物治疗研究，所得出的BTC化疗方案没有得到广泛的认可。

3.1  靶向药物治疗  

2021年ESMO年会的口头报告中，有两项单用靶向药物治疗ICC的Ⅱ期研究。一项为derazantinib用于伴有FGFR2融合/重排的ICC患者的第二阶段研究（FIDES-01）的主要结果。103例既往接受过一线或更多治疗的FGFR2融合/重排ICC患者口服derazantinib，ORR为21.4%，中位PFS时间为7.8个月，中位OS时间为15.5个月[24]。结论：derazantinib在ICC患者中安全有效。另一项为pemigatinib治疗既往系统治疗失败的伴FGFR2融合/重排的不可切除、晚期/复发或转移性肝内胆管癌的结果。纳入30例中国患者，ORR为50%，中位PFS时间为6.3个月[25]。结论：在中国复发或转移性CCA伴FGFR2融合/重排的患者中，pemigatinib是高效且可耐受的。

3.2  药物联合治疗  

目前以吉西他滨为基础的Gemox化疗方案来自于对BTC的研究，而对晚期ICC的治疗效果不佳。复旦大学附属中山医院周俭教授和施国明教授团队在2021年ASCO年会发表了3项联合治疗ICC的Ⅱ期研究结果。第一项为Gemox化疗联合仑伐替尼一线治疗晚期ICC的Ⅱ期研究结果。结果显示，纳入30例ICC患者，ORR为30.0%（9/30），DCR为86.7%，1例局部晚期患者降期后手术切除[26]。结论：在晚期ICC患者中，Gemox化疗联合仑伐替尼疗效适度，耐受性合理。第二项三联治疗研究结果更受关注，为Gemox化疗联合特瑞普利单抗和仑伐替尼一线治疗晚期ICC的Ⅱ期研究结果。纳入30例初治ICC患者，中位随访16.6个月，ORR为80%（24/30），1例完全缓解，3例局部晚期患者降期后手术切除，中位PFS时间为10个月[27]。结论：Gemox化疗联合特瑞普利单抗和仑伐替尼治疗晚期ICC疗效显著，耐受性合理。这些发现值得在大型随机临床试验中进一步验证。第三项研究为仑伐替尼联合特瑞普利单抗一线治疗晚期ICC的Ⅱ期研究结果。纳入31例患者，中位随访6.9个月，ORR为32.3%（10/31），DCR为74.2%（23/31），2例局部晚期ICC患者降期后手术切除。OS、PFS未达到[28]。结论：作为一线治疗，仑伐替尼联合特瑞普利单抗在晚期ICC患者中具有良好的疗效和合理的安全性。

除Gemox化疗联合靶免治疗外，2项Gemox化疗联合放疗/介入治疗应用于晚期ICC的研究结果于2020年发表于JAMA Oncology。一项为Gemox化疗联合放疗栓塞一线治疗局部晚期ICC的多中心、Ⅱ期研究，41例患者接受Y-90选择性放疗（selective internal radiotherapy，SIRT）和化疗，3个月时的反应率为39%，中位PFS时间为14个月，中位OS时间为22个月。9例患者降期后接受手术，8例获得R0切除[29]。结论：联合化疗和SIRT作为不可切除ICC的一线治疗具有抗肿瘤活性，并且很大比例的患者可降期后手术干预。该研究的第三阶段试验正在进行中。另一项为Gemox化疗联合HAIC-氟尿苷方案治疗不可切除晚期ICC的单中心、Ⅱ期研究，纳入42例经组织病理学证实的ICC患者，38例接受治疗，中位PFS时间为11.8个月，中位OS时间为25个月[30]。结论：HAIC加全身化疗在不可切除ICC患者中表现出较好的有效性和耐受性，需要进一步评估。

肝癌强调多种治疗方式共存，多学科的综合、联合治疗已获得专家们的共识。对于早中期肝细胞癌而言，切除、移植和消融这3种根治手段在技术层面已趋向成熟，是肝癌局部根治性治疗的重要组成；针对高复发风险HCC的术前辅助治疗研究领域正蓬勃发展。对于晚期HCC，如何将不可切除肝癌通过转化治疗获得根治性手术成为了热点研究[31]，其中HAIC显示出良好的应用前景，大大提高了肝癌转化治疗的效率。靶向、免疫及其联合治疗的研究开展如火如荼。ICC近年发病率有升高的趋势，且预后较差，如何改善患者预后仍在不断探索，且治疗方案尚无共识，最近靶向、免疫及药物联合治疗展现出广阔的前景，期待进一步的研究结果及国内专家共识的发布。

参考文献 略

陈敏山教授简介

教授，主任医师，博士生导师。现任中山大学肿瘤防治中心肝脏外科主任、中山大学肝癌研究所所长、中国抗癌协会肝癌专业委员会主任委员、中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会副主任委员、广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉主任委员、广东省医学会肝癌分会前任主任委员、广东省医师协会肝胆外科医师工作委员会副主任委员、广东省肝脏病协会肝癌专业委员会副主任委员、中华医学会外科学分会肝脏外科学组委员、中华医学会肝病学分会肝癌学组委员、中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员、香港中文大学求佳外科客座教授。

从事肝癌的临床和研究工作30多年，临床上以外科为主，熟悉和掌握肝癌其他多种治疗手段，并积极推广肝癌的多学科综合治疗。在肝癌切除术、血管介入治疗和射频治疗有着数千例以上的临床经验，是国内外少有的能够同时熟练开展肝癌三大治疗手段的专家之一，并掌握肝癌的肝脏移植、放疗、化疗、生物免疫治疗、靶向药物治疗等多种方法。可独立完成难度较大的手术，如巨大肝癌切除术、肝中央型肝癌切除术、肝尾状叶肝癌切除术、腹腔镜肝切除术、机器人辅助肝癌切除术、胰十二指肠切除术等。

学术主攻和重点研究方向是小肝癌的射频消融治疗和肝癌的多学科综合治疗。长期致力于小肝癌微创治疗的多学科治疗研究，共发表肝癌研究论文386篇，其中2006年国际上首个射频消融对比手术切除治疗小肝癌的RCT研究发表在Annals of Surgery杂志，研究结果备受国内外学者关注，据Google Scholar查询，至2021年6月已被引用1525次。并名列2014—2021年爱思唯尔（Elsevier）中国高被引学者榜单；陈敏山教授共有6篇临床研究论文（第176、181、186、256、259、264篇参考文献）被美国NCCN指南（NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology）2015—2021年“肝癌”部分所引用。

2010年受中国抗癌协会肝癌专业委员会、中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会、中华医学会肝病学分会肝癌学组委托，执笔制定了以射频消融为模板的《肝癌局部消融治疗规范的专家共识》，在国内6个杂志发表。同时，参与了《原发性肝癌治疗规范的专家共识》和卫生部《原发性肝癌诊疗规范》的制定，为射频治疗肝癌在全国的推广和规范化做出了很大贡献。近年来致力于推动肝癌MDT团队建立和多学科联合治疗，在国内多个学术专题会议倡议建立肝癌的MDT团队及开展肝癌的多学科联合治疗，并于2013年依托广东省抗癌协会肝癌专业委员会、广东省医学会肝胆胰外科学分会主持撰写并发表了《肝癌MDT团队的建立与多学科联合治疗策略――广东专家共识》（《中国实用外科杂志》，2014年）和《肝细胞肝癌合并门静脉癌栓多学科综合治疗广东专家共识(2015版)》（《中华消化外科杂志》，2015年）。2020年依托中国抗癌协会肝癌专业委员会主持完成《中国肝癌多学科综合治疗专家共识》（《中国医学前沿杂志(电子版)》，2020年）和《肝动脉灌注化疗治疗肝细胞癌中国专家共识(2021版)》（《中华消化外科杂志》，2021年）。

主持国家级、省市级等科研基金数十项，作为全球Steering Committee Member、全国PI和PI参与了多项肝癌横向课题的研究。2016年作为第一完成人身份以“肝癌的多学科治疗策略与优化与应用”获得广东省科学技术一等奖。2009年获卫生部授予“全国医药卫生系统先进个人”荣誉称号，2011年获广东省柯麟医学教育基金会的“柯麟医学奖”，五次获得医院年度“优秀科主任”奖。并被评选为2014年首届“中山大学名医”，2017年被评为首届十大“广东好医生”， 历年“岭南名医”，以及2013—2018年连续四次入选中国名医百强榜肝脏肿瘤外科前十强。