随着人口老龄化，痴呆症患者的数量正在增加，从而导致个人和社会经济负担加重。即便如此，一些高收入国家的老年痴呆症发病率已显着下降， 观察数据中尚不清楚坚持健康的生活方式是否会降低遗传风险高的人患痴呆症的风险。为了推动与年龄相关的痴呆症发病率下降，必须更好地了解可改变的风险和保护因素，以及改变痴呆症轨迹的机制。

在多项大型队列研究中，坚持健康的生活方式与降低痴呆症风险有关，但其机制知之甚少。心血管风险因素与痴呆症的发病率增加密切相关，但有限的证据表明健康的生活方式会因血管健康状况改善而降低风险。 另一种可能性是健康的生活方式通过减缓年龄增长的速度来预防痴呆症——相关的健康缺陷积累，也称为虚弱程度。虚弱是一种有害的健康状态，它广泛地增加了不良健康结果的风险，包括死亡率。 例如，即使在调整心血管风险后，虚弱也已被证明与心血管死亡率独立相关。 至关重要的是，那些身体虚弱的人更虚弱的人报告更多不健康的生活方式行为 并且患痴呆症的风险增加。 

痴呆症是一种多重决定的、与年龄相关的病症。患痴呆症的风险反映了遗传、神经病理学、生活方式和一般健康因素。  虚弱作为健康的综合衡量标准，最近被认为在临床实践中可能发挥作用，以支持对出现认知障碍的患者进行预后评估。为了支持痴呆症预防策略，必须了解生活方式行为、虚弱和遗传之间的复杂关系。本研究进行了研究两个主要目标：(1) 确定健康生活方式可能对痴呆发展产生保护作用的虚弱程度差异的解释，以及 (2) 评估虚弱是否会减轻多基因痴呆风险的表达。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）.

招募了 502 493 名个体，并对健康和功能进行了全面的基线评估。这包括关于生活方式行为和医疗信息、身体机能测量和生物材料取样的自我报告数据。仅纳入了 60 岁或 60 岁以上且在基线评估时未患痴呆症的参与者。主要结果是事件全因痴呆。这主要是通过入院记录获得的（N=1705；97% 的痴呆病例）。用 49 个类目的衰弱指数测量每位参与者的基线衰弱程度。健康生活方式评分也是使用有关参与者遵守已知影响痴呆风险的行为（吸烟状况、身体活动、饮食和饮酒）的信息计算得出的。使用了现有的、经过验证的痴呆症多基因风险评分。该评分由单个值表示，并捕获了与痴呆症风险相关的 249 273 个单核苷酸多态性 (SNP) 遗传的个体变异性。

数据分析流程图

分析样本在基线时的平均年龄为 64.1 岁 (SD=2.9)，53% 是女性。 在 1762 名参与者中检测到痴呆事件（中位随访时间 = 8.0 年）。 高度虚弱与痴呆风险增加相关，与遗传风险无关（HR 3.68，95% CI 3.11 至 4.35）。虚弱介导了健康生活方式行为与痴呆风险之间 44% 的关系（间接影响 HR 0.95，95% CI 0.95 至 0.96）。 与低遗传风险和低虚弱的参与者相比，高遗传风险和高虚弱的参与者患痴呆症的风险高 5.8 倍（HR 5.81，95% CI 4.01 至 8.42）。 较高的遗传风险对低虚弱的人影响最大（HR 1.31，95% CI 1.22 到 1.40），但对高虚弱的人没有影响（HR 1.09，95% CI 0.92 到 1.28）。

虚弱和偶发性痴呆

本文调查了以虚弱指数得分表示的总体健康状况如何与健康的生活方式行为和遗传风险相结合，从而导致全因痴呆的发生。我们报告了四个主要发现：（1）虚弱与痴呆风险的显着增加有关，而这与遗传风险无关； (2) 健康的生活方式行为与痴呆风险之间的关系几乎有一半是由虚弱介导的； (3) 高遗传风险和高虚弱参与者患痴呆症的风险比低遗传风险和低虚弱参与者高5.8倍； (4)虚弱对痴呆遗传风险的表达有调节作用，遗传风险对低虚弱者有影响，而对高虚弱者无影响。这些结果支持了痴呆症是一种多重决定的疾病的观点，为虚弱和遗传倾向如何相互作用提供了新的思路，并将虚弱作为痴呆症的一个关键的可改变风险因素，可通过健康的生活方式行为作为目标。

虚弱与痴呆风险密切相关，并影响归因于遗传因素的风险。 虚弱应被视为痴呆症的一个重要的可改变风险因素和痴呆症预防策略的目标，即使在具有高遗传风险的人群中也是如此。

Ward DD, Ranson JM, Wallace LMK, et al Frailty, lifestyle, genetics and dementia risk Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 21 December 2021. doi: 10.1136/jnnp-2021-327396