背景：家族性高胆固醇血症(FH)是最常见的遗传性脂类疾病，是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的严重升高，是美国的一个重大公共卫生问题。尽管FH可以保持无症状数十年，它估计影响全世界超过2500万人。FH的患病率因民族而异，在美国，只有不到10%的FH患者被诊断出来。杂合性FH(HeFH)是遗传疾病中过早死亡率最高的，这样的患者早期患动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的风险增加了20倍。然而，杂合子的表型变化很大，这增加了诊断的难度。因为FH的发病率和死亡率主要是由于长期暴露于高LDL-C(累积LDL胆固醇负荷)和其他危险因素，而不是特定的遗传缺陷。评估FH患者的其他ASCVD风险因素很重要。通过早期诊断和LLT治疗，总胆固醇年减少，动脉粥样硬化和冠心病(CHD)的风险降低到与普通人群相当的水平。目前被人们所接受的FH的三个诊断标准是英国的Simon Broome System，MEDPED（进行早期诊断以防止过早死亡）和荷兰脂质诊所网络评分(DLCNS)]，DLCNS最适用于人口调查和无特殊的一般人群。美国心脏协会(AHA)为FH提供了更简单的临床功能诊断标准，但这些标准目前还没有广泛实施。由于FH在初级保健人群中仍未得到充分的诊断和治疗。因此我们评估了使用由两个现有的FH诊断标准和电子病历(EMR)数据组成的混合模型是否能够准确地识别美国中西部大都市医疗系统中的FH患者。

方法：我们进行了一项回顾性的、基于记录的横断面研究，使用基于EMR的动态临床决策支持工具，使用结构化查询语言(SQL)系统查询圣伊丽莎白医疗系统2009年1月1日至2020年4月30日期间临床诊断的任何出现脂质异常的住院和门诊患者(n=2 020 239)。查询确定了显示FH的DLCNS或AHA诊断标准组成部分的所有患者记录。数据包括早产儿缺血性冠心病或脑或外周血管疾病的病史和已知的早产儿冠心病或缺血性血管疾病的一级亲属的家族史。为了规范家族史数据的收集，来自当地药学学院的研究生和其他研究生接受了培训，以收集高危患者(DLCNS=5或低密度脂蛋白胆固醇≥为190 mg/dL)的早发性心血管病或脑血管意外的家族史。我们计算了所有服用有效他汀类药物的个体的估计低密度脂蛋白胆固醇，并对治疗效果进行了调整。使用他们最后的LDL-C乘以1.43校正增加了符合FH表型诊断标准的记录数量。为了确定FH的可能性，我们使用每个类别中最高的DLCNS，以满足这两个诊断系统的生化标准。为了确定FH的可能性，我们使用每个类别中最高的DLCN。我们还检查了每个记录的AHA标准：低密度脂蛋白、≥190 mg/dL(一次或两次)和早产儿心血管疾病的个人或家族病史。虽然我们有一些患者的基因型，但在这一阶段的研究中，我们没有使用这些基因型来计算他们的DLCNS。体检的准确数据也不完全可用，也没有包括在这项研究中。因此我们通过这样的混合模型来识别FH患者。

结果：在分析的264份记录中，根据混合诊断模型，794-1571名患者确认患有FH，患病率为1：300-1：160。与普通人群(1.8%)相比，这些患者早发冠状动脉疾病(CAD)的患病率(38%-58%)更高，与那些CAD风险较高但没有FH的患者(10%)相比也更高。虽然大多数患者正在接受降脂质量(LLT)，但只有50%的患者接受了指南推荐的高强度LLT。

图1 使用EMR数据，根据现有FH诊断标准(改良的DLCNS、AHA和/或基因型)的不同组合，患者被分成5组。第一组-FH基因型确认，如果没有，则确认DLCNS≥6，如果没有，则在有早发心血管病个人或家族史(AHA-2)的基础上，至少确认一次低密度脂蛋白-C-≥190 mg/dL；第二组-DLCNSAHA-6，如果不是，则≥-C≥190 mg/dL不止一次，另外还有早发心血管疾病(AHA-2)的个人或家族史(AHA-2)。第三组-DLCNSAHA-6，如果不是DLCNSAHA-1，则在有早发心血管疾病个人或家族史(≥-1)的基础上，至少一次低密度脂蛋白胆固醇(≥)190 mg/dL。心血管疾病风险很高，但FH尚未得到证实。第四组-包括未采用DLCNS 3、4或(5和未采用)的患者(与可能的FH相关)，且不满足上述任何标准。第五组：DLCNS < 3且不符合上述任何标准。†AHA-1;至少一次LDL-C≥190 mg/dL，且有个人或家族早期心血管疾病病史，‡ha -2;LDL-C≥190 mg/dL一次以上，个人或家族有过早心血管疾病史。

图2 （A）维恩图，显示总数量和不同特征之间的相互作用;(B, C，和D)堆叠的维恩图显示了使用现有FH诊断标准的各种混合(修改的DLCNS, AHA)的FH的增量检测率和每个特征对每个研究组的最终组成的比例贡献;(E)显示每个变量的总数的表(黄色突出显示)。DLCNS 5(采用的)特性没有用于贡献第1组的总计数，因为它没有添加比ha -1和ha -2贡献更多的内容。†AHA-1;LDL-C≥190 mg/dL至少一次，个人或家族有过早心血管疾病史。‡AHA-2;LDL-C≥190 mg/dL一次以上，个人或家族有过早心血管疾病史。缩写:AHA，美国心脏协会;DLCNS，荷兰脂质临床网络评分。

图3 根据各种诊断标准，FH表型特征和治疗特征(使用补充表3的数据)(24)。在每个面板中，X轴代表研究小组，Y轴代表研究变量。

图4 FH基因型和表型特征之间的相互作用。*级联病例:最初不符合基因检测的临床适应症，但根据FH突变阳性(阳性或VUS)的家庭成员进行检测的个体。†AHA-1:使用AHA标准LDL-C≥190 mg/dL诊断的FH至少一次。‡ha -2:使用AHA标准诊断的FH LDL-C≥190 mg/dL至少两次。§LDL-C≥190 mg/dL，不符合ha -2、ha -1或DCLNS标准。||唯一突变:在ExAC数据集中未报告的唯一突变(https://gnomad.broadinstitute.org/)。

图5 无共病组的治疗特征(使用补充表4的数据)。(24)在每个组中，X轴代表研究组，Y轴代表研究变量。

结论：与单独使用标准诊断相比，使用混合模型，我们发现FH具有更高的临床和遗传学检出率。他汀类药物和其他LLT的使用是次优的，低于指南建议。FH诊断和治疗不足是初级保健环境中实施现有诊断标准的困难所在，这种混合模式潜在地可以改善FH的诊断，并在早期进行适当治疗。

原文出处：

Eid WE,  Sapp EH,  Wendt A,Improving Familial Hypercholesterolemia Diagnosis Using an EMR-based Hybrid Diagnostic Model.J Clin Endocrinol Metab 2021 Dec 06